داروخانه دامپزشکی دکترتوسلی

کلیه فعالیتهای دارویی ( دامپزشکی و پزشکی )

اثر مواد طبیعی موجود در بدن مثل هورمونها و ناقل ها نیز از طریق گیرنده ها ایجاد       می شود و در واقع بیشتر داروها اثرات هورمونها یا ناقل ها را تقلید می کنند زیرا آنها با همان گیرنده هایی ترکیب می شوند که مواد درون زا با آنها ترکیب می گردند . بطور کلی همه گیرنده هائی که داروها با آنها ترکیب می شوند گیرنده هایی هستند که برای ایجاد اثر ناقل ها ، هورمونها یا سایر مواد فیزیولوژیکی وجود دارند. باین جهت کشف یک گیرنده اختصاصی برای یک گروه دارویی می تواند زمینه جستجو برای مواد درون زای     ناشناخته ای باشد که با همین گیرنده ها ترکیب می شوند. نمونه بارز برای این مورد ، گیرنده های اوپیوئیدی هستند که در سال 1973 بدنبال اعلام اینکه مورفین و داروهای مشابه آن از طریق گیرنده های ویژه در بدن عمل می کنند، فکر جستجو برای مواد آندوژنی را ایجاد نمود که اثر فیزیولوژیک آنها مربوط به تاثیر روی این گیرنده های اوپیوئیدی است و در عرض دو سال ، پیتیدهای درون زایی با فعالیت شبیه مورفین کشف شدند و تاامروز یک سری از این پیتیدها مثل آنکفالین ها و آندورفین ها تعیین هویت شده اند و مشخص شده که داروهائی مثل مورفین با ترکیب شدن با گیرنده های مربوط به این پیتیدهای شبه مورفین صرفا اثر آندورفین ها یا آنکفالین ها را تقلید می کنند .

گیرنده های داروئی و پاسخ های بیولوژیکی

گیرنده ها بطور شیمیایی با دارو ترکیب می شوند یعنی مثل ترکیب آنزیم با سوبسترا، دارو برای ترکیب شدن با گیرنده از پیوند های شیمیایی مختلف استفاده می کند . ترکیب شدن دارو با گیرنده ، بطور قابل توجهی دارای حسن انتخاب یا Selectivity  می باشد بهتر است ترکیب شدن دارو و گیرنده و نتیجه آن را با ذکر یک مثال ارزیابی نمود . در ناحیه صفحه محرک ، غشاء رشته عضلانی اسکلتی دارای تعداد زیادی گیرنده نیکوتینی است که میل ترکیبی زیادی با استیل کولین (ناقل عصب حرکتی ارادی) دارد . هر یک از این گیرنده ها قسمتی از یک کانال در غشاء پس سیناپسی هستند که این کانالها ورود یونهای سدیم بداخل سلولها را  کنترل می کنند . در حالت استراحت ، غشاء پس سیناپسی نسبت به سدیم نسبتا غیرقابل نفوذ است . تحریک عصبی که به عضله منتهی می شود منجر به آزاد شدن استیل کولین از عصب به منطقه صفحه محرک شده و با گیرنده های نیکوتینی ترکیب و آنها را طوری تغییر می دهد که کانالها باز شده و سدیم به داخل وارد می شود . هر چه استیل کولین در صفحه محرک زیاد باشد گیرنده های بیشتری با استیل کولین اشغال شده و کانالهای بیشتری باز می شوند . وقتی تعداد کانالهای باز شده به حد بحرانی رسید سدیم به اندازه کافی وارد شده و تعادل یونی را مختل کرده و منجر به دپولاریزه شدن ناحیه ای می گردد . دیولاریزه شدن ناحیه ای (پتانسیل صفحه محرک) فعال شدن تعداد بیشتری از کانالهای سدیم وابسته به ولتاژ را آغاز و موجب دپولاویزه شدن هدایت یابنده موسوم به پتانسیل عمل می شود . پتانسیل عمل ، موجب آزاد شدن کلسیم از محل های اتصال داخل سلولی شده و کلسیم با پروتئین های انقباض ترکیب و منجر به کوتاه شدن سلول عضله (انقباض) می شود. ترتیب حوادثی که بدنبال ترکیب شدن دارو و گیرنده رخ می دهد به نوع گیرنده و نوع سلول بستگی دارد . با توجه به اینکه استیل کولین از طریق ترکیب شدن با گیرنده باعث ایجاد انقباض می شود می توان به آسانی نتیجه گیری کرد که مواد شیمیایی بیگانه (داروها) با ساختمان ملکولی خیلی شبیه به استیل کولین قادر خواهند بود با گیرنده های استیل کولین ترکیب شده و با ایجاد سلسله حوادث مشابه ، منجر به انقباض عضله شوند . بنابراین دارو اثرات استیل کولین را در صفحه محرک تقلید می کند . نیکوتین و کربامیل کولین داروهایی هستند که چنین اثری دارند. ماده شیمیایی که با گیرنده ترکیب شده و یک واکنش سلولی (پاسخ سلولی) را آغاز می کند آگونیست نامیده می شود . بنابراین خود استیل کولین و نیز نیکوتین و کربامیل کولین ، آگونیستهای گیرنده های نیکوتینی در صفحه محرک عضله اسکلتی هستند. از طرف دیگر ، اگر یک ماده شیمیایی قدری کمتر شبیه استیل کولین باشد ، ممکن است با گیرنده ترکیب شود ولی قادر به ایجاد تغییر ملکولی لازم برای وارد کردن سدیم به داخل سلول نباشد . در این صورت ، ماده شیمیایی ایجاد انقباض نمی کند ولی بعلت اشغال کردن گیرنده ، مانع ترکیب شدن استیل کولین با گیرنده خودش می شود . چنین دارویی بنام آنتاگونیست نامیده می شود .

مثال : برای چنین ترکیبی –d توبوکورارین (یک آنتاگونیست استیل کولین در گیرنده های صفحه محرک) می باشد . چون این دارو با استیل کولین برای اشغال گیرنده های آن رقابت می کند و از ایجاد اثرات آن جلوگیری می کند ، مصرف –d توبوکورارین باعث شل شدن عضله خواهد شد زیرا جلو توانایی استیل کولین برای ایجاد و ابقاء حالت انقباض سلولهای عضلانی را می گیرد.با توجه به مطالب یاد شده ، داروها دارای دو خاصیت مشخص کننده یعنی میل ترکیبی (affinity) برای گیرنده و فعالیت ذاتی (Intrinsic activity) می باشند . میل ترکیبی عبارت از میل ذاتی برای اتصال به یک گیرنده است . فعالیت ذاتی خاصیتی است که اجازه می دهد دارو پس از ترکیب شدن با گیرنده ، سلسله حوادث منتهی شده به پاسخ را اغاز کند آگونیستها ، داروهایی هستند که دو خاصیت میل ترکیبی و فعالیت ذاتی را هم زمان دارند. مثالهای دیگر اپی نفرین ، هیستامین ، آنژیوتانسین ، پروستاگلاندین ها و دیازپام هستند. آنتوگونیستها داروهایی هستند که میل ترکیبی برای گیرنده دارند ولی فاقد فعالیت ذاتی   می باشند آنها اثرات آگونیستها را کم یا مهار کرده و اثرات درمانی خود را از این طریق اعمال می کنند . مثالهای دیگر شامل آتروپین ، نالوکسون ، فنتولامین ، یوهیمبین و کلرافنیرامین هستند.

سابقا گیرنده ها از طریق شناسایی شیمیایی نسبی تعیین هویت می شدند . با بکارگیری روابط ریاضی برای وابسته بودن دوز – پاسخ (Dose- response relationships) امکان تخمین ثابت های تجزی برای ترکیب آگونیستها و آنتاگونیستهای اختصاصی با گیرنده های ویژه امکان پذیر شد و بالاخره متدهایی برای اندازه گیری اتصال اختصاصی داروهای نشاندار با مواد رادیو اکتیو به گیرنده ها در بافتها فراهم شده که نه تنها میل ترکیبی داروها به گیرنده اش ، بلکه انبوهی (دانسیته) گیرنده در هر سلول را اندازه گیری می کند. بطوریکه گفته شد گیرنده با آگونیست (دارو، هورمون ، ناقل) متصل و ایجاد پاسخ کرده و یا به عبارت دیگر باعث انتقال پیام می شود . انتقال پیام موجود در آگونیست به سلول هدف بنام Signal transduction نامیده می شود . بطور کلی گیرنده های موجود در غشا سلولها به سه طریق مختلف پیام موجود در آگونیست را به سلول هدف منتقل می کنند و بر اساس نحوه پیام رسانی باسامی (1)  Ion channel receptors  (2) G protein coupled receptors   (3) Tyrosine kinase receptors  نامیده می شود که ذیلا بشرح آنها می پردازیم .

 

(1) گیرنده های Ion channel

در این نوع گیرنده ها وقتی آگونیست به گیرنده متصل شود یک کانال یونی (مثل کانال سدیم ، پتاسیم ، کلسیم یا کلر) مستقیما تحت تاثیر قرار می گیرد و جریان یونهای مربوطه از کانال مربوطه موجود در غشاء سلول را تنظیم می کند. این گیرنده ها در عرض چند میلی ثانیه پس از اتصال آگونیست به آنها ایجاد پاسخ می کنند.

ناقلهای سیناپسی که از طریق کانالهای یونی عمل می کنند شامل استیل کولین (در گیرنده های نیکوتینی) ، گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) ، گلایسین و گلوتامات هستند. در سالهای اخیر ساختمان شیمیایی بعضی از گیرنده ها از جمله گیرنده نیکوتینی موجود در غشاء عضله اسکلتی مشخص شد و به طوریکه معلوم شده گیرنده نیکوتینی از پنج زیر گروه که هر یک گلیکوپروتئین به وزن 40000 تا 65000 دالتون می باشند ساخته شده است

این گروه ها شامل دو زیرگروه آلفا و یک زیرگروه بتا ، گاما و دلتا هستند که وزن پنتامر در مجموع حدود 25000 می باشد . این زیر گروهها بصورت مارپیچ های متداخل طوری قرار گرفته اند که بطور کامل در غشاء سلول نفوذ کرده و یک حفره مرکزی را که همان کانال یون سدیم است احاطه می نمایند .

محل اتصال استیل کولین و سایر آگونیستهایی که آن را تقلید می کنند روی یکی از زیرگروهها (آلفا) است که روی غشاء سلول به خارج سلول برآمدگی دارد. اتصال یک آگونیست به این جایگاهها باعث ایجاد تغییر شکل فضایی در گلیکوپروتئین می شود بطوریکه زنجیرهای جانبی از مرکز کانال کنار رفته و به یون های سدیم اجازه می دهد که آنها از طریق کانال باز شده وارد شوند. گلیکوپروتئینهایی که گیرنده نیکوتینی برای استیل کولین را می سازند هم به عنوان دیوارها وهم به عنوان دروازه کانال یونی عمل می کنند. این سیستم یکی از ساده ترین مکانیسم ها است که بوسیله آن گیرنده می تواند به ایجاد پاسخ بیولوژیک بیانجامد. شکل (1) ساختمان کلی گیرنده نیکوتینی در صفحه محرک را نشان می دهد.

(2) گیرنده های در ارتباط با جی پروتئین

بیشتر گیرنده ها قادرند پس از تحریک شدن توسط آگونیست ، ایجاد پیام بر ثانویه (Second messenger) کنند. در این سیستم وقتی آگونیست به گیرنده متصل شد فعال شدن گیرنده باعث فعال شدن یک G پروتئین (پروتئین های  متصل شونده به گوانین نوکلئوتید) می شود . جی – پروتئین ها هتروتریمرهایی هستند که از زیر گروههای آلفا، بتا و گاما ساخته شده اند . وقتی شکل فضایی گیرنده در غشاء تغییر پیدا کرد (شکل 2) قادر به روبرو شدن با کمپلکس جی پروتئین ملکول گوانوزین دی فسفات (GDP) را با مولکول گوانوزین تری فسفات (GTP) عوض کند وجود GTP باعث می شود که زیر گروه آلفای جی – پروتئین از قسمتهای دیگر آن جدا شده و در غشاء نفوذ و در آنجا فعالیت آنزیم ها یا کانالهای یونی را تنظیم و ایجاد پاسخ کند.سپس هیدرولیز GTP به GDP انرژی لازم برای خاتمه یافتن Coupling process را فراهم می کند و فعالیت آنزیم یا کانالهای یونی متوقف می شود.در این نوع پیام رسانی ممکن است کمپلکس جی- پروتئین – GTP بمدت 10 ثانیه دوام داشته باشد در حالیکه کمپلکس آگونیست با گیرنده فقط چند میلی ثانیه دوام داشته باشد یعنی تقویت پیام اولیه آگونیست امکان پذیر می باشد. این سیستم معمولا چند ثانیه پس از تحریک گیرنده منجر به ایجاد پاسخ می شود. جی – پروتئین ها ممکن است پاسخ های تحریکی یا مهاری را باعث شوند . فعال شدن جی پروتئین تحریکی  (GS)باعث فعال شدن آدنیلیل سیکلاز می شود و فعال شدن آن باعث کاتالیز تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) به 3 – 5 – سایکلیک آدنوزین منوفسفات    (cAMP) میگردد که بعنوان پیام بر ثانویه عمل میکند و به نوبه خود تعدادی از آنزیم های موسوم به کینازها را فعال می کند. هر کیناز ، پروتئین های ویژه ای را فسفریله می کند. این واکنش های فسفریلاسیون برای باز شدن بعضی از کانالهای کلسیم و نیز فعال شدن آنزیم های دیگر لازم است. آگونیستهای گیرنده بتا – آدرنژیک(B2B1)  گلوکاگون(G2) هیستامین(H2) و وازوپرسین(V2) باتحریک گیرنده های خود از طریق فعال سازی جی – پروتئین تحریکی عمل میکنند جی – پروتئین های مهاریGO بطور منفی به آدنیلیل سیکلاز و کانالهای کلسیم وابسته به ولتاژ (VDCCs) ارتباط دارند یعنی فعال شدن آنها به ترتیب باعث کاهش تولیدcAMP و کاهش ورود کلسیم به داخل سلول می شود. آنها ممکن استبا کانالهای پتاسیم مرتبط باشند و تحریک آنها باعث افزایش خروج پتاسیم از سلول شده و منجر به هایپریلاریزه شدن غشاء و بسته شدنS VDCC شوند .آگونیست های گیرنده های الفا- آدرنرژیک ، دوپامین (D2)سروتونینی ،گابا ، سوماتوستاتین ، موسکارینی(M2) ، اوپیوئیدیu و آدنوزین از طریق فعال سازی جی – پروتئین به کانالهای یونی ارتباط دارند. (برعکس گیرنده های Ion channel که بطور مستقیم با کانالهای یونی مرتبط می باشند) .   بعنوان مثال گیرنده های موسکارینی در دهلیز قلب از طریق G باعث باز شدن کانالهای پتاسیم شده و منجر به هایپریلاریزه شدن سلولهای دهلیزی ولذا کم شدن تعداد ضربانات قلب می شوند.در این مثال جی – پروتئین بطور مستقیم کانال یونی را تحت تاثیر قرار می دهد . در بعضی موارد جی – پروتئین بطور غیرمستقیم کانالهای یونی راتحت تاثیر قرار می دهد . بعنوان مثال جی – پروتئین ممکن است از طریق اثر بر پیام بر ثانویه عمل کند (مثل کاهش مقدار cGMPدر داخل سلول که باعث بسته شدن کانالهای کاتیون در شبکیه می شود) و یا توسط پروتئین کیناز وابسته به cAMP باعث تغییرکووالانت در کانال یونی شود. Gq پروتئین ها به فسفولیپاز C ارتباط پیدا می کنند که این آنزیم ، فسفا تبدیل اینوزیتول دی فسفات (PIP2) را به اینوزیتول تری فسفات (IP3) با افزایش دادن آزادی کلسیم از شبکه آندوپلاسمیک و ورود کلسیم از طریق کانالهای کاتیون receptor – operated  یا VDCCs  (یا هر دو) غلظت کلسیم داخل سلولی را افزایش می دهد. DAG ، پروتئین کیناز C  را فعال  می کند که اجزا سازنده سلولی را فسفریله نماید. آگونیستهای گیرنده های وازوپرسین (V1) ، اوکسی توسین ، الفاادرنرژیک ، هیستامین ، موسکارینی(M1-M3) ، سروتونینی (5HT2) ، از این مکانیسم پیام رسانی استفاده می کنند . در سیستم گیرنده G Protein coupled (گیرنده در غشاء قرار داشته و جایگاههای اتصالش در سطح خارجی قرار داند . جی – پروتئین ، بطور کلی در داخل غشاء است در حالیکه عضو سوم (مثلا آدنیلیل سیکلاز) در داخل غشاء بوده ولی برآمدگی بداخل سلول دارد . اثر یک آگونیست روی یک سلول بستگی به وجود یا عدم وجود گیرنده مناسب در سلول دارد که در صورت وجود گیرنده مناسب ، آگونیست ایجاد اثر می کند و در صورت عدم حضور گیرنده مناسب ، آگونیست اثری ایجاد نخواهد کرد. ماهیت پاسخ ایجاد شده توسط سلول بستگی به این دارد که (1) چه نوع جی – پروتئین به گیرنده ارتباط دارد (2) چه نوع کینازی فعال می شود و (3) چه پروتئینهایی برای فسفریله شدن در دسترس کیناز هستند . بخاطر اینکه G پروتئین های موجود ، آنزیمهای مختلف (آدنیلیل سیکلاز ، فسفولیپاز C) را فعال می کنند و یا مستقیم یا غیرمستقیم کانالهای یونی را تحت تاثیر قرار می دهند ، نوع پاسخ ها متنوع هستند.

(3) گیرنده های تایروزین کیناز :

بعضی از هورمونها مثل انسولین و بعضی از هورمونهای رشد مثل عامل رشد اپی درم (EGF) و فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) روی گیرنده های تایروزین کیناز در غشاء سیتوپلاسمی عمل می کنند.این گیرنده ها شامل سه قسمت ، قسمت خارج سلولی که با آگونیست ترکیب می شود ، قسمت مستقر در ضخامت غشاء که باعث انتقال پیام از عرض غشاء می شود و بالاخره قسمت سیتوپلاسمیک گیرنده که به سیتوپلاسم منتهی شده و فعالیت تایروزین کینازی دارد . ای آنزیم فسفریلاسیون پروتئین های سوبسترا را کاتالیز کرده و ایجاد پاسخ بیولوژیک می کند . بعنوان مثال ، گیرنده انسولین در سلولهای هدف توسط انسولین تحریک شده و باعث     می شود که انتهای تایروزین کیناز ، سوبسترای خود (مثل سوبسترای شماره 1 گیرنده انسولین یا IRS1 فسفریله کند که IRS-1   را فسفریله شده باعث حرکت حاملین گلوکز در غشاء شده و گلوکز را بداخل سلول حمل می کند. این سیستم معمولا چند دقیقه پس از تحریک گیرنده منجر به ایجاد پاسخ می شود .

4- گیرنده های داخل سلولی

این گیرنده ها ممکن است سیتوزولی یا داخل هسته ای باشند. این گیرنده ها توسط آگونیستهایی تحریک می شوند که بشدت محلول در چربی هستند و لذا قادرند از غشاء سلولها گذشته و وارد حریم داخل سلول شوند. نمونه این گیرنده ها ، گیرنده های گلوکو کورتیکوئیدی ، مینرالوکورتیکوئیدی ، استروژنی ، پروژسترونی ، آندروژنی و گیرنده های تری یدویترونین (T3) و تیروکسین (T4)و ویتامین D می باشند. گیرنده های گلوکوکورتیکوئیدی در سیتوپلاسم قرار دارند که پس از ترکیب شدن با آگونیست ، کمپلکس آگونیست ، گیرنده به طرف هسته حرکت می کند و در داخل هسته فعالیت RAN – پلی مراز را افزایش داده و منجر به افزایش رونوشت برداری و در نهایت سنتز پروتئین می شود. مدت زمان لازم برای آغاز پاسخ از چند دقیقه تا چند ساعت است زیرا باید پروتئین های جدید سنتز شوند. بعلاوه ، دلایلی وجود دارند که هورمونهای استروئیدی ممکن است با گیرنده هایی در غشاء سیتوپلاسمی سلولهای هدف ترکیب شده و باعث ایجاد پاسخ سریع از طریقی غیر از افزایش رونوشت برداری شوند (مثلا از طریق ارتباط با VDCCs ) با قطع مصرف داروهایی که روی گیرنده های داخل سلولی عمل می کنند، اثر دارو پایان نمی پذیرد بلکه ممکن است ساعتها با روزها ادامه یابد.

آیا همه داروها اثر خود را از طریق ترکیب شدن با گیرنده اعمال می کنند؟

همه داروها اثر خود را در اثر ترکیب شدن با گیرنده ها اعمال نمی کنند بلکه بعضی از آنها اثر خود را با ترکیب شدن با یک آنزیم ، یک کانال یونی ، یک پروتئین انتقال دهنده و یا DNA اعمال می کنند. بعنوان مثال داروهای آنتی کولین استراز ،  مهارکننده های MAO ، دیگوکسین و آسپیرین اثر خود را با مهار یک آنزیم و بعضی از داروهای ضد آریتمی و بی حس کننده های موضعی ، آمیلوراید و داروهای مسدود کننده کانالهای کلسیم با مسدود کردن یک کانال یونی عمل می کنند. همی کولینیوم ، سیستم حامل کولین را مهار کرده و کوکائین و ضد افسردگیهای سه حلقه ای و فلوکستین انتقال مجدد آمینهای آزاد شده از عصب به داخل عصب (آپ تیک عصبی) را مهار کرده و رزرپین برداشت وزیکولی آمینها را مهار می کند. پروبنسید مهار کننده حامل های اسید ضعیف ، مدرهای لوپ مهارکننده در لوپ هنله و امپرازول مهار کننده پمپ پروتون در غشاء سلولهای اسید ساز می باشند. فسفورامید موستارد (متابولیت فعال سیکلوفسفامید) با ترکیب شدن DNA (آلکیله کردن جایگاههای هدف روی DNAV) عمل می کند. مسهل ها ، مدرهای اسموتیک و بیشتر هوشبرهای عمومی نیز از طریق گیرنده اعمال اثر نمی کنند.

شیمی اتصال دارو گیرنده

اتصال دارو به گیرنده از طریق پیوندهای شیمیایی صورت می گیرد که شامل پیوند هیدرژنی ، پیوند یونی ، پیوندهای ون دروالس و پیوند کووالانت می باشند. نیروهایی که دارو را به گیرنده اش جذب می کنند باید باندازه کافی قوی و بادوام باشند تا اجازه به آغاز سلسله حوادثی داده شود که منجر به پاسخ بیولوژیک می گردد. پیوندی که از به اشتراک گذاشته شدن یک زوج الکترونی توسط دو اتم بوجود می آید پیوند کووالانت نامیده می شود که انرژی پیوند آن تقریبا 100 kecal / mol بوده و لذا یک پیوند قوی و پایدار است یعنی در دمای بدن اساسا غیر قابل برگشت است . پیوند کووالانت مسئول پایداری اکثر ملکولهای آلی و فقط موقعی می تواند شکسته شود که انرژی کافی اضافه شده یا عامل کاتالیتیک مثل آنزیم وجود داشته باشد که شکسته شدن پیوند را تسهیل کند. از آنجائیکه این نوع پیوندها در دمای فیزیولوژیک خیلی پایدار هستند، اتصال دارو به گیرنده توسط پیوند کووالانت منجر به ساخته شدن یک کمپکس بادوام خواهد شد.گرچه اکثر فعل و انفعالات دارو – گیرنده به آسانی برگشت پذیر هستند ولی بعضی ترکیبات مثل نیتروژن موستاردهای ضد سرطان و سایر داروهای آلکیله کننده ، کمپلکسهای نسبتا برگشت ناپذیر ایجاد می کنند. تشکیل پیوند کووالانت خاصیت مطلوبی برای یک داروی ضد سرطان یا ضد باکتری است زیرا مهار طولانی و مداوم تکثیر سلول مورد نیاز می باشد. اما تشکیل پیوند کووالانت بین مواد آلوده کننده محیط و مواد سازنده سلولی ممکن است منجر به ایجاد اثر سرطان زایی و موتاژنیسیته در سلولهای طبیعی و سالم شود . پیوند یونی از جاذبه الکترواستاتیک بین یونهای با بارهای مخالف تشکیل می شود که انرژی آن 5 کیلو کالری برای هر مول می باشد که بطور قابل توجهی کمتر از پیوند کووالانت بوده و متناسب با مربع فاصله بین دو یون کاهش می یابد. اکثر گیرنده های ماکروملکولی دارای تعدادی عوامل یونیزه شوند در Ph فیزیولوژیک هستند (مثل کاربوکسیل، هیدروکسیل، فسفریل، آمینو) که در دسترس داروی یونیزه شونده بوده و ایجاد پیوند می کنند . آتم هیدروژن ،    با توجه به هسته الکتروپوزیتو قوی و تک الکترون آن ، می تواند به یک آتم الکترونگاتیو قوی و متصل شده و سپس یک الکترون از آتم الکترونگاتیو دهنده دیگر مثل نیتروژن یا اکسیژن ، پذیرفته و لذا بین این دو آتم دهنده ایجاد یک پل (پیوند هیدروژنی) بکند تشکیل تعداد زیادی از این پیوندها بین دو مولکول (مثل دارو و گیرنده) می تواند منجر به فعل و انفعال نسبتا پایدار ولی برگشت پذیر شوند . چنین پیوندهائی باعث ابقاء ساختمان پروتئین ها و اسیدهای نوکلئیک شده و تصور می شود که نقش مهمی در برقراری انتخابی و اختصاصی بودن واکنش دارو گیرنده ایفا می کند.پیوندهای ون دروالس خیلی ضعیف هستند (5/0 کیلو کالری برای هرمول) و فقط وقتی از لحاظ بیولوژیک مهم می شوند که آتم ها در تماس نزدیک با هم قرار گیرند. نیروهای ون دروالس در تعیین ویژگی دارو – گیرنده نقش قابل توجهی دارند. بین دو ملکول، مثل پیوندهای هیدروژنی، پیوندهای ون دروالس متعددی برقرار می شود مخصوصا اگر ملکول دارو و یک گیرنده شکل فضایی سه بعدی مکمل داشته باشند و لذا خیلی نزدیک به هم باشند، هر چه دارو به گیرنده نزدیک شود نیروی اتصال قوی تر برقرار می شود. اساس رابطه ساختمان – فعالیت که بین آگونیستهای وابسته به هم وجود دارد ، تفاوت جزئی در شکل سه بعدی گروهی از آگونیستها می باشد که منجر به تفاوت جزئی در تطبیق آنها روی گیرنده یا تفاوت جزئی در انرژی پیوند آنها با گیرنده می شود.

دینامیک اتصال دارو گیرنده

ملکول دارو پس از مصرف و عبور از غشاء ها ، وقتی در نزدیک سطح گیرنده (بیوفاز) قرار گرفت قبل از آنکه پاسخی ایجاد کند باید با گیرنده ترکیب شود. در شرایط طبیعی ، جاذبه الکترواستاتیک اولین نیروئی است که با ملکول یونیزه دارو را به طرف سطح گیرنده با بار مخالف می کشد . این نوع پیوند از فاصله دورتر می تواند ایجاد جاذبه کند که پیوند هیدروژنی و ون دروالس از این فاصله قادر به ایجاد جاذبه نمی باشند. پیوند یونی یک پیوند به اندازه کافی قوی است و به کمپلکس دارو – گیرنده پایداری مناسبی می دهد. عموما پیوند یونی باید قبل از آنکه گیرنده بطور قابل توجهی فعال شود از طریق ایجاد پیوند هیدروژنی و ون دروالس یا هر دو تقویت شود و این یک واقعیت است زیرا پیوندهایی که تقویت نمی شوند خیلی به آسانی و سریع توسط انرژی اغتشاش گرمایی (energy of thermal agitation) شکسته می شوند. هر چه تطابق ساختمانی بین دارو و گیرنده اش بهتر باشد پیوندهای ثانویه (یعنی پیوندهای هیدرژنی و ون دروالس) بیشتری می تواند ایجاد شود. حتی اگر اتصال زیاد و متعدد رخ دهد کمپلکس دارو – گیرنده باز هم تفکیک می شود مگر اینکه پیوند کووالانت ایجاد شده باشد. وقتی تفکیک اتفاق بیافتد اثر دارو خاتمه می پذیرد. برای اکثر فعل و انفعالات دارو – گیرنده بطور مداوم ترکیب شدن و تفکیک شدن تابعی از میل ترکیبی بین دارو وگیرنده ، انبوهی گیرنده ها و غلظت دارو در بیوفاز است . بطور کلی بزرگی یا اندازه پاسخ ، تابعی از غلظت کمپلکس های دارو – گیرنده است که در هر لحظه از زمان ساخته می شود.

رابطه دوز پاسخ

برای خوب فهمیدن فعل و انفعال دارو – گیرنده ، لازم است که رابطه موجود بین غلظت دارو و اثر بیولوژیک حاصله از آن بصورت کمی در آورده شود. از آنجائیکه عموما اندازه اثر ایجاد شده توسط یک دارو ، تابع مقدار داروی مصرف شده است ، ما می توانیم این رابطه را بصورت منحنی دوز- پاسخ در آوریم . چون نمیتوان همیشه غلظت داروی موجود در بیوفاز را که مسئول بروز یک اثر مشخص است بصورت کمی حدس زد، لذا مطابق معمول، اثر را با دوز مصرف شده مرتبط می کنند. ارتباط دوز – پاسخ دو نوع است (1) نوع درجه بندی شده و (2) نوع کمیتی (کوانتال)، بطور کلی پاسخ های بیولوژیک به داروها از نوع درجه بندی شده هستند یعنی با افزایش دوز، پاسخ بطور پیوسته افزایش می یابد تا به ظرفیت حداکثر پاسخ سیستم پاسخ دهنده برسد.در بیان تئوری گیرنده، وقتی رابطه دوز – پاسخ درجه بندی شده وجود داشته باشد پاسخ به دارو مستقیما بستگی به تعداد گیرنده هایی دارد که دارو بطور موثر با آنها ترکیب می شود.این یکی از اصول اساسی فارماکولوژی است . رابطه دوز – پاسخ از نوع کمیتی بر اساس پاسخ همه یا هیچ است و برای رسم منحنی اثر سودمند یک دارو (مثل دوزی که در درصد مشخصی از توده جمعیتی ایجاد خواب کند) و رسم منحنی اثر سمی یک دارو (مثل دوزی که در درصد مشخصی از یک توده جمعیتی ایجاد مرگ کند) بکار می رود.منحنی های دوز – پاسخ رسم شده از مطالعات حیوانی و انسان بدست می آید یکسان هستند. چون بدست آوردن اطلاعات برای منحنی های دوز – پاسخ کامل در انسان معمولا خیلی مشکل و خطرناک است و لذا برای نشان دادن اصول منتج از منحنی های دوز- پاسخ از اطلاعات حیوانی استفاده می شود .

روابط کمیتی (کوانتال)

ضد تشنج ها نمونه ای از داروها هستند که بطور مناسبی با استفاده از منحنی های دوز – پاسخ کوانتال مطالعه می شوند. به عنوان مثال برای ارزیابی توانایی ضد تشنج های جدید در کنترل حملات صرعی در انسان، ابتدا توانایی این داروها برای محافظت حیوانات در مقابل حملات تجربی آزمایش می شود. در حضور دوز مشخص از دور ، حیوان حمله نشان داده و یا نشان نمی دهد یعنی به ترتیب یا در مقابل حمله تجربی ایجاد شده محافظت نشده و یا محافظت می شود. بنابراین در طراحی این نوع تجربه ، اثر دارو (یعنی محافظت در برابر حمله) یا هست یا نیست . این نوع پاسخ (برعکس پاسخ درجه بندی شده) باید بطور غیر پیوسته شرح داده شود . گرچه هر بیمار یا حیوان به یک دوز مشخص جواب داده یا جواب نمی دهد ولی مقایسه بیماران یا حیوانات با هم نشان می دهد که اعضاء مختلف یک جمعیت انسانی یا حیوانی از لحاظ پاسخ دهی به یک دوز مشخص ، یکسان نمی باشند. این تغییر پذیری می تواند بصورت یک  منحنی دوز- پاسخ نشان داده شود که گاهی یک منحنی دوز- پاسخ کمیتی نامیده می شود که در آن دوز در محور افقی و درصد حیوانات جمعیت مورد مطالعه که با هر دوز در مقابل حمله محافظت شده در محور عمودی قرار داده می شوند. شکل 3 یک چنین منحنی دوز – پاسخ برای اثر ضد تشنجی فنوباربیتال را نشان می دهد. هر گروه حیوانی ، یک دوز مشخص فنوباربیتال (2، 3، 5، 7 و 10میلی گرم برای هر کیلو وزن بدن) دریافت کرده و منحنی درصد حیواناتی که در هر گروه در مقابل تشنجات محافظت شده در مقابل دوز فنوباربیتال رسم شده است . این شکل نشان می دهد که دوز 2 میلی گرم برای هر کیلوگرم (کمترین دوز) هیچکدام از موش صحرایی که این دوز را دریافت کرده اند در مقابل تشنج حفظ نکرده است در صورتیکه دوز 10 میلی گرم برای هر کیلوگرم (بیشترین دوز) همه 10 موش را محافظت کرده است دوزهای بین این دو ، بعضی از موشها محافظت شده و بعضی محافظت نشده اند و این نشان می دهد که موشهای صحرایی از لحاظ حساسیت به فنوباربیتال با هم فرق دارند. شکل سیگموئید(به شکل s انگلیسی) یکی از مشخصات اکثر منحنی های دوز- پاسخ است موقعی که دوز در مقیاس هندسی یا لگاریتمی آورده شود.

شاخص درمانی یا ضریب درمان (Therapeutic index)  

ضریب درمانی نسبی است که برای ارزیابی دامنه سلامتی دارو بکار می رود و عبارت است از :   TI=LD50/ED50

دوز موثر :

ED50 یا effective dose 50%  از روی منحنی دوز – پاسخ کوانتال محاسبه می شود و دوزی است که 50 درصد حیوانات را محافظت می کند (در 50درصد حیوانات اثر مورد نظر را ایجاد می کند) در شکل 3A ، ED50 برای فنوباربیتال تقریبا 4mg/kg   می باشد.

دوز کشنده :

مشخصه مهم دیگر فعالیت یک دارو ، اثر سمی آن است و نهایت اثر سمی مرگ می باشد. شکل 3B منحنی درصد حیوانات کشته شده در مقابل دوز فنوباربیتال است . از این منحنی50 (Lethal dose 50%) LD را میتوان محاسبه نمود.

بطوریکه اشاره شد نسبت به LD50 به ED50 درمانی (TI) نامیده می شود. ضریب درمانی فنوباربیتال در شکل 3 40/4=10 - می باشد . هر چه ضریب درمانی یک دارو بزرگتر باشد دارو سالمتر خواهد بود و برعکس هر چه ضریب درمانی دارو کوچکتر باشد، دارو خطرناک تر خواهد بود. متاسفانه ضریب درمانی بعضی از داروهای مهم کوچک است بعنوان مثال : ضریب درمانی دیگوکسین در حدود 2 است و این نشان می دهد که در موقع مصرف آن باید دقت زیادی به عمل آید و برای هر بیمار دوز مناسب آن تعیین می شود.

پیشنهاد شده که تخمین محافظه کارانه سلامتی دارو مستلزم مقایسه کمترین دوز ایجاد کننده سمیت در افراد مورد مطالعه و دوز ایجاد کننده اثرات مطلوب یا درمانی در 99 درصد افراد مورد مطالعه می باشد. شکل 3 نشان می دهد که برای فنوباربیتال نسبت زیر             LD1/ED99=20/10=2است، یعنی دوز دو برابر ED99 برای یک درصد بیماران ممکن است کشنده باشد. نسبت کمتر از یک نشان دهنده این واقعیت است که در ED99 (دوز موثر در 99 درصد جمعیت مورد مطالعه) در بیش از یک درصد آنها کشنده خواهد بود.

ضریب محافظت (Protective index)

اندازه گیری ضریب درمانی دارو فقط یکی از محک هائی است که برای تعیین شایستگی بالینی دارو بکار می رود. بدیهی است که ضریب درمانی یک روش پیش درآمد برای تعیین سلامتی دارو است و معمولا فقط در شروع تعیین کار برای مشخص کردن کلی سالم بودن دارو برای انسان تعیین میگردد. اثرات جانبی نامطلوب معمولا با دوزهای کوچکتر از دوزهای کشنده اتفاق می افتند. بعنوان مثال، فنوباربیتال خواب آلودگی و آسیب موقتی عصبی ایجاد می کند. از آنجایی که داروهای ضد تشنج به منظور عاری از حمله کردن بیمار مبتلا به صرح تجویز می شوند ایجاد خواب آلودگی و تسکین روانی غیرقابل قبول است. بنابراین یک مقیاس مهم سلامتی برای یک ضد تشنج ، نسبت ED50 (آسیب عصبی) به ED50 (محافظت از حمله) خواهد بود که این نسبت ضریب محافظت نامیده  می شود :   protective index=ED50(side effect)/ED50(useful effect)          

ضریب محافظت برای فنوباربیتال تقریبا 3 است با استفاده از اطلاعات حاصله از منحنی های دوز- پاسخ می توان سودمندی بالینی داروهای مختلف را با هم مقایسه نمود.

بعنوان مثال ، دارویی که ضریب محافظت آن 1 است بعنوان ضدتشنج ، ایده آل نیست زیرا با دوز محافظت کننده در برابر تشنج، خواب آلودگی غیرقابل قبول ایجاد می کند. دارویی که ضریب محافظت آن 5 باشد امید بخش تر از دارویی با ظرفیت محافظت 2 است .

پاسخ های درجه بندی شده

با پاسخ های درجه بندی شده می توان یک منحنی دوز – پاسخ کامل را در یک حیوان واحد بدست آورد . مثال خوب برای این مورد ، اثر نوراپی نفرین روی تعداد ضربانات قلب است .شکل 4 منحنی های دوز – پاسخی هستند که پاسخ های درجه بندی شده پنج خوکچه هندی (a تاe) به دوزهای مختلف نوراپی نفرین را نشان می دهد. پاسخ ها عبارت از افزایش تعداد ضربانات قلب در مقایسه با تعداد ضربانات قبل از تزریق دارو می باشند. خطوط منقطع نشان دهنده درصد پاسخ حداکثر (افقی) و مقادیر ED50 در حیوانات مختلف (عمودی) می باشند. در حیوان a ، با دوز 0/001 ug/kg ، افزایش کمی در تعداد ضربانات قلب ایجاد شده و با افزایش دوز تا ug/kg 1 به تدریج پاسخ نیز زیاد شده است و حداکثر افزایش یعنی 80 ضربان در دقیقه ایجاد شده است. در خوکچه هندی e ، دوز ug/kg 3/0 اثری نداشته و پاسخ حداکثر فقط با دوز ug/kg 100 ایجاد شده است. از آنجائیکه در اینگونه روابط دوز – پاسخ ، یک منحنی دوز – پاسخ از یک حیوان بدست آمده ، نمی تواند درباره میزان تغییرات بیولوژیک که ذاتا در یک جمعیتی مثل حیوانات وجود دارد به ما اطلاعاتی بدهد ولی با مشاهده منحنی های مختلف a تا e در شکل 4 این تغییر بیولوژیک قابل رویت است. در این نوع منحنی های دوز- پاسخ ، ED50 دوزی است که 50 درصد پاسخ حداکثر در یک حیوان را ایجاد می کند. در خوکچه هندی e، حداکثر پاسخ، افزایش 80 ضربان در دقیقه به تعداد ضربانات قلب است.

پنجاه درصد این حداکثر پاسخ ، 40 ضربان در دقیقه است. از شکل 4 مشاهده می شود که دوز ایجاد کننده این اثر در خوکچه هندی ug/kg 3 است. با ائتلاف منحنی های دوز- پاسخ مختلف (a تا e) می توان یک منحنی دوز پاسخ میانگین بدست آورد و ED50 میانگین را از آن محاسبه کرد که حساسیت متوسط همه حیوانات به نوراپی نفرین را نشان می دهد.میزان تغییر حساسیت بین حیوانات مختلف می تواند با محاسبه پارامترهای آماری مثل فاصله اطمینان (confidence interval)  نشان داده شود . در نسبت  ED50 , LD50/ED50را می توان از منحنی های دوز – پاسخ کمیتی و درجه بندی شده بدست آورد. در مورد اخیر ، باید ED50  میانگین را بدست آورد. یعنی مقدار متوسط ED50 که از تعداد زیادی حیوان یا انسان بدست می آید.

 

 

 

 

بطوریکه در شکل 5 نشان می دهد هر منحنی دوز- پاسخ درجه بندی شده چهار متغیر مشخص دارد (1) قدرت که عبارت از دوز یا غلظت مورد نیاز دارو برای ایجاد یک اثر می باشد. هر چه دوز برای ایجاد یک اثر مشخص ، کوچکتر باشد قدرت دارو بیشتر است.

قدرت دارو خاصیت مهمی به حساب نمی آید. از دو داروی A و B که قدرت اولی ده برابر بیشتر از دومی باشد حسن داروی اول این است سایز قرص آن کوچک تر از داروی B خواهد بود. اگر دو دارو ، فعالیت فارماکولوژیک مشابه داشته باشند ، داروی قوی تر ضرورتا داروی انتخابی نیست بلکه باید عوامل دیگر مثل اثرات جانبی ، سمیت ، قیمت و مدت اثر آنها نیز مورد بررسی قرار گیرد. (2) شیب که هم اهمیت عملی و هم تئوریک دارد داروهایی که روی گیرنده مشترکی عمل می کنند (مثل نوراپی نفرین و فنیل افرین که هر دو روی گیرنده آدرنوسپتور اثر می  کنند) دارای منحنی های دوز – پاسخ با شیب های موازی خواهند بود. داروهایی که منحنی دوز – پاسخ آنها شیب تند داشته باشند مصرفشان مشکل تر است زیرا افزایش جزئی در دوز آنها ممکن است ایجاد سمیت نماید .                       (3) تغییر (Variability) در پاسخ توسط یک  دوز مشخص ، ممکن است وجود داشته باشد و برای ایجاد یک پاسخ مشخص ممکن است نیاز به تغییر دوز باشد . (4) حداکثر اثر عبارت از حداکثر پاسخ ممکن توسط عضو هدف است .

قدرت و فعالیت ذاتی       (Potency and intrinsic activity)      قدرت دارو یکی از مشخصات دارو است . با استفاده از 50ED می توان قدرت داروهای مختلف را با هم مقایسه نمود. شکل 6 منحنی های میانگین دوز – پاسخ سه دارو است که تعداد ضربانات قلب را افزایش می دهند. داروهای a و b حداکثر پاسخ برابر دارند (یعنی هر دو تعداد ضربانات قلب را در هر دقیقه 80 ضربان افزایش داده اند) اما منحنی دوز – پاسخ داروی a در طرف چپ منحنی دوز – پاسخ داروی b قرار دارد که نشان دهنده این واقعیت است که a قوی تر از b می باشد یعنی مقدار کمتری از این دارو برای ایجاد یک پاسخ مشخص مورد نیاز می باشد. تفاوت در قدرت با توجه به نسبت ED دو دارو بصورت کمی بیان می شود:

 

بنابراین داروی a ده برابر قوی تر از داروی b است بر عکس داروی c دارای حداکثر اثر (سقف اثر) کمتر از داروهای a و b آگونیستهای کامل (full agonists) با فعالیت ذاتی برابر 1 می باشند ولی داروهای c آگونیست قسمتی (partial agonist) نامیده می شود و فعالیت ذاتی آن 5/0 است زیرا حداکثر اثر آن نصف حداکثر داروهای  a و b می باشد. در صورتیکه قدرت داروی c برابر قدرت داروی b است زیرا ED50هر دو دارو ug/kg 3 است . توجه داشته باشید که ED50 عبارت از دوزی از دارو است که پاسخی برابر نصف پاسخ حداکثر همان دارو را ایجاد کند. مجددا متذکر می شویم که نباید قدرت اثر زیاد را معادل با برتریت درمانی دانست زیرا می توان به راحتی با زیاد کردن دوز داروی با قدرت کمتر ، پاسخ درمانی یکسان ایجاد نمود. بطوریکه اشاره شد عواملی مثل شدت و فراوانی اثرات نامطلوب هر دارو و قیمت آن از عوامل تعیین کننده برای انتخاب یکی از دو داروی مشابه می باشند.

معادلات منتج از فعل و انفعال دارو گیرنده

این نکته مهم است که اصطلاح قدرت اثر (Potency) با میل ترکیبی (affinity) و اصطلاح فعالیت ذاتی با کارآیی (efficacy) اشتباه نشوند.

ثابت هایی را که یک آگونیست (A) و گیرنده آن (R)  را به پاسخ ربط می دهند می توان به  صورت زیر نشان داد :

 K1ثابت سرعت تجمع (association) و k2 ثابت سرعت تجزی(dissociation) هستند . میل ترکیبی عبارت از      بوده و کارایی مربوط به k3 می باشند .  بنابراین میل ترکیبی و کارایی نشان دهنده ثابت های کنیتیک هستند که دارو ، گیرنده و پاسخ را در سطح ملکولی به هم ربط می دهند برعکس ، قدرت اثر و فعالیت ذاتی به ترتیب مقیاس های ساده از موقعیت منحنی های دوز – پاسخ روی محور افقی و حداکثر اثر نسبی می باشد.میل ترکیبی یکی از عوامل تعیین کننده قدرت است . کارایی هم در قدرت و هم در حداکثر اثر آگونیست سهیم است . از شکل 6 می توان نتیجه گیری کرد که داروی c کارایی و فعالیت ذاتی کمتر از داروئی a و b دارد ولی برعکس فعالیت ذاتی ، از اطلاعات داده شده نمیتوان کارایی (افیکیسی) را محاسبه نمود. متاسفانه اصطلاحات قدرت اثر و کارایی غالبا بصورت غلط و گمراه کننده بکار می روند.

رابطه ریاضی اندازه پاسخ با کارایی و میل ترکیبی بصورت زیر است :

 این رابطه نشان می دهد که نسبت به یک پاسخ (Ea) ایجاد شده با غلظت مشخص یک آگونیست ، به حداکثر پاسخ (Em) قابل ارائه توسط سیستم مورد آزمایش (مثل یک عضله) تابعی از حاصل ضرب کارایی (e) در غلظت آگونیست (A) تقسیم بر ثابت تجزی یا تفکیک (KD) به علاوه غلظت آگونیست است.

ثابت میل ترکیبی (affinity) برابر با                               می باشد    و ثابت تجزی (dissiudtion constant) یا KD عکس ثابت میل ترکیبی (association constant) است و در حالت تعادل برابر است  با                     هر چه KD کوچک باشد میل ترکیبی دارو به گیرنده زیادتر است و بر عکس، زیرا KD عکس KA می باشد. در این معادلات (R)  غلظت گیرنده های آزاد و (RA) غلظت گیرنده های متصل به آگونیست است. اگر غلظت دارو طوری انتخاب شود که نصف گیرنده های موجود در عضو مورد آزمایش را اشغال کند (نصف اثر حداکثر را ایجاد کند) در این صورت (R) = (AR) خواهد بود و لذا این دو می توانند از صورت و مخرج معادله (2) حذف شده و معادله (3) حاصل شود ، یعنی غلظتی از دارو که 50 درصد گیرنده ها را اشغال کند (50 درصد پاسخ حداکثر را ایجاد کند) برابر ثابت تجزی است :                           [A]50 = KD یا(3)    اگر از طرفین معادله (3) لگاریتم منفی بگیریم خواهیم داشت : -log ED50 = - log KD = Pd2  

Pd2 نشان دهنده قدرت آگونیست است هر چه2 Pd یک آگونیست بزرگتر باشد آگونیست قوی تر می باشد. مثلا اگر دو داروی a و b آگونیستهای یک گیرنده مشخصی باشند و2 Pd آنها به ترتیب 8 و 6 باشد. قدرت داروی a روی آن گیرنده صد برابر بیشتر از داروی b می باشد.

آنتاگونیسم داروی (Drug antagonism)  

قبلا اصطلاحات آگونیست و آنتاگونیست را معنی کردیم . انواع مختلف آنتاگونیسم وجود دارند که می توان آنها را بصورت زیر تقسیم بندی نمود.

-1آنتاگونیسم شیمیایی

-2آنتاگونیسم فیزیولوژیک یا فانکشنال

-3آنتاگونیسم فارماکولوژیک که بدو نوع آنتاگونیسم رقابتی و غیررقابتی تقسیم می شود. آنتاگونیسم رقابتی نیز به دو گروه رقابتی – تعادلی و رقابتی – غیرتعادلی تقسیم می شود.

-4آنتاگونیسم انتی بیوتیکی

آنتاگونیسم شیمیایی (chemical antagonism)                                                            

آنتاگونیسم شیمیائی عبارت از ترکیب شدن مستقیم یک آگونیست و یک آنتاگونیست است.

بطوریکه در نتیجه ترکیب شدن ، آنتاگونیست از لحاظ فارماکولوژیک بی اثر شود. مثال بارز این نوع آنتاگونیسم مصرف عوامل کلات کننده (chelating agents) برای غیرفعال کردن و خارج کردن فلزات سمی از بدن می باشد.کلاته شدن مستلزم نوع ویژه ای از اتصال دوچنگاله آنتاگونیست به یک فلز (آگونیست) می باشد . یکی از کلاتورهای شیمیایی ، دی مرکاپرول است که برای درمان مسمومیت از جیوه ، آرسنیک و طلا بکار میرود . پس از آنکه فلز (جیوه) با دی مرکاپرول ترکیب شد، جیوه از لحاظ بیولوژیک غیرفعال شده و کمپلکس حاصل از طریق ادرار دفع می شود . نمونه های دیگر آنتاگونیسم شیمیائی ، آنتاگونیسم بین اوکسیم ها و سموم اورگانوفسفره ، مت هموگلوبین با سیانید و خنثی کردن خونریزی حاصله از هپارین توسط پروتامین سلفات است. در این نوع آنتاگونیسم گیرنده ای در کار نمی باشد.  

آنتاگونیسم فیزیولوژیک (Functional antagonism) 

آنتاگونیسم فیزیولوژیک به آنتاگونیسمی گفته می شود که دو آگونیست، مستقل از هم روی گیرنده های متفاوت عمل کرده ولی اثرات  متضاد ایجاد می کنند، بطوریکه هر کدام بطور غیرمستقیم اثر دیگری را خنثی کرده و یا کاهش می دهند.

مثال کلاسیک این نوع آنتاگونیسم ، آنتاگونیسم استیل کولین واپی نفرین در قلب ، روده و مردمک چشم است. استیل کولین در این اعضاء با تحریک گیرنده های موسکارینی به ترتیب باعث آهسته شدن ضربانات قلب ، افزایش حرکات روده و تنگ شدن مردمک می شود در حالیکه اپی نفرین با تحریک گیرنده های آلفا یا بتا آدرنرژیک باعث افزایش ضربانات قلب ، کاهش حرکات روده و گشاد شدن مردمک چشم می شود . مثال دیگر آنتاگونیسم فیزیولوژیک ، آنتاگونیسم بین هیستامین و اپی نفرین است. اثر هیستامین آزاد شده در موقع شوک آنافیلاکتیک توسط تزریق اپی نفرین خنثی می شود . هیستامین آزاد شده از مست سل ها، با تحریک گیرنده های هیستامین در عروق خونی باعث افت فشار خون ، و در راههای هوائی باعث تنگی راههای آلفا – آدرنرژیک و بتا 2 – آدرنرژیک به ترتیب در عروق خونی و راههای هوائی ، باعث افزایش فشار خون و گشاد شدن راههای هوائی شده وبه این ترتیب اثرات مضر هیستامین در این دو قسمت را خنثی می نماید.

 

 

آنتاگونیسم فارماکولوژیک رقابتی (Competitive antagonism)                                                  

در این  نوع آنتاگونیسم ، دو دارو (آگونیست و آنتاگونیست) روی یک نوع گیرنده مشترک با هم رقابت می کنند. در این نوع آنتاگونیسم ، آنتاگونیست با همان جایگاهی از گیرنده ترکیب می شود که آگونیست ترکیب می گردد ولی بر عکس آگونیست ، ایجاد پاسخ نمی کند، یعنی با آگونیست رقابت می کند. آنتاگونیستهای رقابتی را بر حسب اینکه با چه نوع پیوندی به گیرنده متصل می شوند می توان به دو گروه تقسیم کرد :

(1)       اگر پیوند از نوع پیوند سست باشد، آنتاگونیسم بنام equilibrium- competitive یا reversible – competitive (برگشت پذیر) گفته می شود.

(2)       اگر پیوند از نوع کووالانت باشد، ترکیب آنتاگونیست با گیرنده ها به آسانی برگشت پذیر نخواهد بود و یا irreversible – competitive (رقابتی – برگشت ناپذیر) می باشد. اگر آنتاگونیسم از نوع تعادلی باشد با افزایش دادن غلظت آنتاگونیست ، آنتاگونیسم زیاد می شود و برعکس اگر غلظت آگونیست در بیوفاز (محل استقرار گیرنده ها) زیاد شود می تواند به آنتاگونیسم غلبه کند. این نوع ارتباط با توجه به منحنی های دوز- رسپانس در شکل 8 بخوبی دیده می شود . در شکل 8 ، منحنی a در عدم حضور آنتاگونیست بدست آمده است. منحنی b در حضور غلظت کم آنتاگونیست ایجاد شده وبه طوریکه ملاحظه می شود منحنی b در مقایسه با منحنی a بطور موازی به طرف راست منتقل شده و پاسخ حداکثر آنها با هم برابر است. در حضور آنتاگونیست، ایجاد پاسخ به هر اندازه امکان پذیر است ولی مقادیر بیشتری از آگونیست مورد نیاز است. اگر مقدار آنتاگونیست افزایش یابد منحنی دوز – رسپانس باز هم بیشتر به طرف راست منتقل می شود (منحنی c) که مجددا کاهش در حداکثر اثر آگونیست دیده نمی شود ولی مقدار آگونیست لازم برای ایجاد پاسخ حداکثر بیشتر است و با افزایش مقدار آنتاگونیست نیاز آگونیست برای ایجاد حداکثر اثر باز هم بیشتر می شود.

مثال برای آنتاگونیستهای رقابتی – تعادلی ، آتروپین ، d توبوکورارین ، فنتولامین و نالوکسون هستند که به ترتیب اثر استیل کولین روی گیرنده موسکارینی ، اثر استیل کولین روی گیرنده نیکوتینی ، اثر اپی نفرین روی گیرنده آلفا و اثر مورفین روی گیرنده های مورفینی را خنثی می کنند. آنتاگونیسم بین ایزوپره نالین و پروپرانولول نیز از این نوع می باشد، البته باید متذکر شد که انتقال منحنی های دوز – پاسخ به طرف راست بدون تغییر در پاسخ حداکثر در اثر افزایش غلظت آنتاگونیست موقعی صحت دارد که آگونیست داروئی باشد که از خارج به محیط بیولوژیک اضافه می شود و مقدارش در بیوفاز به مقدار دلخواه افزایش داده می شود ولی اگر آگونیست یک ماده طبیعی باشد که در سیستم بیولوژیک آزاد می شود (مثل ناقل)، فراهم شدن آگونیست می تواند کاملا محدود باشد. در این موارد، افزایش دوز آنتاگونیست ، در نهایت همه پاسخ ها را از بین می برد. اثر آنتاگونیست غیرتعادلی روی منحنی دوز – پاسخ یک آگونیست کاملا متفاوت از اثر یک آنتاگونیست تعادلی است. در شکل 9 این نوع آنتاگونیسم نشان داده شده است. بطوریکه مشاهده می شود با افزایش دادن دوز آنتاگونیست غیرتعادلی ، شیب منحنی آگونیست و حداکثر پاسخ قابل دسترسی بطور پیشرونده کم می شود و وقتی مقدار آنتاگونیست به اندازه کافی باشد (منحنی b) آگونیست حتی با دوزهای بالا نیز قادر به ایجاد پاسخ نمی باشند. هالوآلکیل آمین ها مثل فنوکسی بنزامین، که با گیرنده ها پیوند کووالانت تشکیل می دهند.

مثالی برای آنتاگونیست های رقابتی – غیرتعادلی هستند. در شکل 9 ، a در عدم حضور آنتاگونیست بوده است .

آنتاگونیسم فارماکولوژیک غیررقابتی (Noncompetitive antagonism)                                                

در آنتاگونیسم غیررقابتی ، آنتاگونیست در یک جایگاه انسوی گیرنده آگونیست عمل می کند. تفاوت بین یک آنتاگونیست رقابتی و غیررقابتی را می توان از نمودار زیر درک کرد که در آن دو آگونیست A , B ، با دو گیرنده کاملا متفاوت RA , RB ترکیب شده و ایجاد زنجیره حوادث منتهی شونده به انقباض یک سلول عضلانی صاف در رگ شده اند.

X یک آنتاگونیست رقابی و Y یک آنتاگونیست غیررقابتی است. آنتاگونیست X (رقابتی) میل ترکیبی به RB داشته ولی میل ترکیبی به RA ندارد. بنابراین ، بطور اختصاصی اثر آگونیست B را خنثی می کند. آنتاگونیست Y ، روی گیرنده ای مربوط به جابجا شدن کلسیم داخل سلولی عمل می کند و افزایش کلسیم آزاد داخل سلولی را مهار می کند.

بنابراین اثرات هر دو آگونیست A و B را خنثی خواهد کرد زیرا هر دوی این گیرنده ها در نهایت وابسته به کلسیم آزاد برای ایجاد انقباض می باشند. اثر یک آنتاگونیست غیررقابتی روی منحنی دوز – پاسخ برای یک آگونیست مشابه اثر آنتاگونیست رقابتی – غیرتعادلی خواهد بود . تفاوت عملی بین آنتاگونیست غیررقابتی ویک آنتاگونیست رقابتی غیرتعادلی است. آنتاگونیست غیررقابتی روی بیش از یک سیستم گیرنده عمل می کند در حالیکه آنتاگونیست رقابتی – غیرتعادلی فقط اثر آگونیستهایی را خنثی می کند که از طریق یک سیستم گیرنده عمل می کنند. داروی آنتی هیپرتانسیوی بنام دیازوکساید یکی از مثالهای محدود آنتاگونیست غیررقابتی است که سودمندی درمانی دارد. دیازوکساید عضله صاف دیواره عروق را از طریق فعال کردن کانالهای پتاسیم شل می کند که باعث هیپرپلاریزه شدن غشاء سلول شده و در نتیجه ورود کلسیم از طریق کانالهای کلسیم وابسته به ولتاژ بداخل سلول را کاهش می دهد و چون اثر گیرنده های مختلف وابسته به کلسیم داخل سلولی است لذا اثر آگونیستهای مختلف توسط این دارو آنتاگونیزه می شود.

آنتاگونیسم آنتی بیوتیکی

در این نوع آنتاگونیسم مصرف توام دو آنتی بیوتیک یا دو عامل شیمی درمانی باعث کاهش اثر ضدباکتری آنها می شود مثل مصرف توام پنی سیلین ها با تتراسایکلین ها .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                           فصل 2 

جذب و انتشار داروها

(Drug absorption and distribution)

برای اکثر داروها ، دوز مصرف شده تعیین کننده اندازه و مدت پاسخ حاصله است. در حالیکه این جمله صحیح است ولی قادر نیست بگوید چه نسبتی از دوز مصرف شده مسئول ایجاد پاسخ بیولوژیک بوده است . همچنین قادر نیست ما را از عوامل دخیل در تعیین غلظت نهایی ایجاد شده در بیوفاز مطلع کند. جز در مواردی که دارو بطور موضعی یعنی در محل کاربرد خود، عمل می کند دارو باید ابتدا وارد خون شده و سپس به جایگاه اثر خود برسد ولی حضور محض (فاقد شرایط لازم) یک دارو در خون منجر به ایجاد پاسخ فارماکولوژیک نمی شود.

دارو برای اینکه موثر باشد باید فضای داخل رگ را ترک کرده و وارد فضای میان سلولی یا داخل سلولی و یا هر دو شود. سرعت رسیدن دارو به جایگاه اثرش بستگی به (1) سرعت جذب آن و (2)سرعت انتشار آن دارد. جذب شامل عبور دارو از محل مصرف به خون و انتشار شامل تحویل دارو به بافتها است. دارو پس از مصرف برای رسیدن به محل اثرش باید از تعدادی از سدهای بیولوژیک و غشاء ها عبور کند که این غشاء ها غالبا طبیعت چربی دارند . عواملی که غلظت دارو در محل اثرش را تحت تاثیر خود قرار می دهند شامل اتصال به پروتئین های خون ، ذخیره شدن در بافتهای غیر هدف، متابولیسم و دفع هستند.

روشهای عبور داروها از غشاء

گرچه بعضی از مواد با مکانیسم های ویژه انتقال (انتشار تسهیل شده و انتقال فعال و غیره) و بعضی مولکولهای قطبی کوچک از طریق منافذ موجود در غشاء عبور می کنند ولی اکثر ترکیبات خارجی از طریق انتشار ساده از غشاء های لیپیدی سلولها عبور می کنند.

خواص فیزیکوشیمیائی داروها و تاثیر PH

توانایی یک دارو برای عبور از یک غشاء غالبا بر حسب ضریب تقسیم چربی- آب بیان می شود تا توانائی حلالیت فی نفسه آن در چربی ، این ضریب عبارت از نسبت دارو در دو فاز غیرقابل اختلاط است : یک مایع غیرقطبی یا حلال آلی (وانمود کننده غشاء) ویک بافر آبکی معمولا با PH=7.5 (وانمود کننده پلاسما) است ضریب تقسیم یا ضریب انتشار (K) عبارت از قیاس نسبی از حل شدن یک دارو در فاز چربی و آبی است. افزایش قطبیت (پلاریته) یک دارو (بوسیله افزایش درجه یونیزاسیون یا افزودن یک عامل کربوکسیل، هیدروکسیل یا آمینو به مولکول آنها) باعث کم شدن ضریب تقسیم چربی آب می شود .

کم کردن پلاریته دارو از طریق کم کردن یونیزه شدن یا اضافه کردن عوامل لیپوفیلیک مثل فنیل – یا t – بوتیل – منجر به افزایش در ضریب تقسیم چری – آب می شود. داروها در محلول آبی بطور کامل یونیزه نمی شود بلکه در PH مشخص فقط قسمتی از آنها یونیزه خواهد شد. هر چه قسمت کوچکی از ملکولهای تام دارو یونیزه شود دارو، الکترولیت ضعیف تری است.

از آنجائیکه اکثر داروها ، اسیدهای ضعیف یا بازهای ضعیف هستند درجه یونیزه شدن آنها، ضریب تقسیم چربی – آب و در نتیجه توانایی آنها برای عبور از غشاء را تحت تاثیر قرار می دهد.

بطوریکه فرم غیر یونیزه (NI) دارو محلول در چربی بوده و به راحتی از طریق انتشار ساده جذب می شود در حالیکه فرم یونیزه (I) در چربی کم محلول است. PH محیط و PK داروها عواملی هستند که نسبت فرم یونیزه و غیریونیزه داروها را مشخص می کنند.

معادلات Hednerson – Hasselbalch برای داروهای اسیدی و باز بصورت زیر است :

این معادلات نسبت غلظت فرمهای یونیزه و غیریونیزه داروها و در نتیجه میزان عبور آنها از غشاءهای بیولوژیک را تعیین می کنند. در فارماکولوژی با استفاده از این معادلات، نسبت فرم یونیزه به غیریونیزه داروها را بدست می آورند. در این معادلات PKa ، لگاریتم منفی ثابت یونیزاسیون دارو است که برای داروهای اسیدی و بازی ضعیف ، در معادلات فوق بکار گرفته شده است. بکار بردن فقط مقادیر PKa برای نشان دادن قدرت نسبی هم بازها و هم اسیدهای ضعیف مقایسه بین داروها را ساده تر می کند. هر چه PKa یک داروی اسیدی کوچک تر باشد (6 > PKa) اسید قوی تری خواهد بود یعنی نسبت ملکولهای یونیزه آن بیشتر خواهد بود هر چه PKa یک داروی بازی بزرگتر باشد (8 < PKa)  باز قوی تر است، بنابراین با دانستن PH محیط آبی که دارو در آن حل شده باشد و PKa دارو ، می توان با استفاده از معادله هندرسن- هسلبالخ ، نسبت فرم یونیزه و غیریونیزه دارو در محلول را محاسبه نمود.

مکانیسم های عبور داروها از غشاء

به جز تزریق داخل وریدی، دارو از هر راه دیگری که مصرف شود باید از محل مصرف به داخل جریان عمومی خون انتقال پیدا کند. وقتی دارو وارد مویرگهای خونی یا لنفی شد گفته می شود دارو جذب شد. انتقال  داروها از غشاء ها نیاز به استفاده از یکی یا چند تا از روشهای زیر دارد: (1) انتشار غیرفعال ، (2) پالایش ، (3) جریان توده ، (4) انتقال فعال ، (5) انتقال تسهیل شده ، (6) انتقال یون جفت شده ، (7) آندوسایتوز و (8) اگزوسایتوز ، این روشهای انتقال همچنین برای انتقال مواد لازم برای بقاء و رشد کامل سلول بکار گرفته می شوند.

انتشار غیرفعال (Passive diffusion)                                       

اکثر داروها از غشاء بصورت غیریونیزه بوسیله انتشار غیرفعال یعنی در جهت شیب غلظت عبور می کنند. سرعت انتشار بیشتر وابسته به ضریب انتشار چربی – آب دارد تا فی نفسه حلالیت در چربی . بعنوان مثال، باربیتال در PH فیزیولوژیک تقریبا بطور کامل غیریونیزه است و لذا باید قادر به عبور آسان از غشاءها باشد، ولی چون ضریب انتشار چربی- آب آن خیلی کم است، این خاصیت باعث می شود که انتشار از غشاءها با سرعت خیلی آهسته پیش برود و علت اثر تاخیری باربیتال در سیستم عصبی مرکزی همین سرعت آهسته از غشاءهای CNS می باشد . یک دارو تاموقعی که نسبت غلظت آن در غشاء و غلظت آن در مایع خارج سلولی برابر ضریب انتشار آن باشد در غشاء تجمع می یابد. بنابراین بین غشاء و فضای داخل سلولی یک شیب غلظت برقرار می شود که این شیب غلظت نیروی محرک برای انتقال غیرفعال دارو به داخل سلول می باشد. بنابراین داروئی که ضریب تقسیم چربی – آب خیلی بالا داشته باشد دارای شیب غلظت بزرگی خواهد بود و این خاصیت سرعت انتشار آن از غشاء بداخل سلول را کمک می کند.

پالایش (Filtration)  

در سیستم های بیولوژیک ، عبور مواد محلول در آب و باندازه مولکولی کوچک از طریق کانالها یا منافذ پر از آب موجود در غشاء بطریقه پالایش انجام می شود که سرعت پالایش بستگی به وجود شیب فشار (بعنوان نیروی محرک) و سایز ملکول مواد در مقایسه با سایز منافذی دارد که باید از آن عبور کند. قطر فرضی این منافذ در حدود 7 آنکستروم است که عبور ترکیبات با وزن مولکولی زیر 100 (مثل اوره ، اتیلن گلیکول) را اجازه می دهشد.

 

جریان توده (Bulk flow)   

اکثر مواد (محلول یا غیرمحلول در چربی) با سرعتی خیلی زیادتر از سرعت عبور آنها از سایر غشاءهای بدن از دیواره ها مویرگها عبور می کنند. در واقع رسیدن اکثر داروها به بافتهای مختلف با جریان خون محدود می شود تا ممانعت دیواره مویرگ، این جریان  توده مایع از طریق منافذ انجام می شود و مکانیسم اصلی عبور داروها از غشاء آندوتلیال مویرگی (باستثنای مویرگهای CNS ) می باشد. قابل ذکر است که بین سلولهای آندوتلیال مویرگها اتصال از نوع tight نیست و دارو از طریق پالایش از  فواصل بین سلولی می گذرد ولی در سیستم عصبی مرکزی (بجز ناحیه Postrema و قسمت خلفی هیپوتالاموس)، اتصال بین سلولهای آندوتلیال مویرگی از نوع tight است و سلولهای glial ، مویرگها را احاطه کرده اند که این ساختمان باعث کم شدن پالایش می شود و لذا دارو باید با مکانیسم های دیگر از غشاء سلولها عبور  کند.

انتقال فعال (Active transport)  

انتقال وابسته به انرژی ترکیبات از غشاء که در جهت عکس شیب غلظت انجام می شود انتقال فعال گفته می شود . بطور کلی ، داروها فقط در صورتی انتقال فعال پیدا  می کنند که از لحاظ ساختمانی شباهت کافی به مواد آندوژن مثل قندها ، اسیدهای امینه و پیش سازهای اسیدنوکلئیک داشته باشند زیرا این مواد طبیعی برای جذب، از سیستم های حامل استفاده می کنند و داروهائی که شباهت ساختمانی با این مواد داشته باشند (مثل لوو – دوپا که شباهت ساختمانی به تایروزین دارد) با همین سیستم های حامل از غشاءها عبور می کنند. در این انتقال، دارو با اتصال برگشت پذیر به ملکول حامل موجود در غشاء متصل می شود و کمپلکس حاصله از غشاء عبور کرده در طرف مقابل کمپلکس حاصله از غشاء عبور کرده در طرف مقابل کمپلکس تجزیه شده و دارو را در بخش آبی هم مرز با غشاء سلول آزاد می کند و پروتئین حامل می تواند دوباره به طرف اولیه برگشته و به مولکول دیگر دارو متصل شود . مدل دیگری که برای انتقال فعال پیشنهاد شده جایگاههای زنجیروار در کانالهای انتقال است که دارو به آنها متصل می شود و از یک سایت به سایت دیگر منتقل می شود تا به طرف دیگر غشاء برسد. انتقال فعال یک ماده ویژه فقط در یک جهت انجام می گیرد. وقتی ظرفیت اتصال حامل ها اشباع شود تعداد مولکولهایی  که در واحد زمان بوسیله سیستم حامل منتقل می شوند به حداکثر می رسد.

داروهائی مثل لوودوپا و آلفا – متیل دوپا با انتقال فعال منتقل می شوند. چون انتقال فعال غالبا نیاز به انرژی موجود در ATP دارد ، ترکیباتی که تولید انرژی را مهار می کنند (مثل یدواستات ، فلوراید ، سیانید) و نیز شرایطی که تولید انرژی را مهار می کند (مثل شرایط بی هوازی) انتقال فعال را آسیب می زنند. انتقال فعال یک ماده همچنین می تواند بطور رقابتی توسط مصرف همزمان ماده دیگری که تشابه ساختمانی زیادی با هم دارند مهار شود زیرا این ماده برای اتصال به پروتئین حامل با ماده اول رقابت می کند (مثل رقابت پروبنسید با پنی سیلین برای تشریح به داخل لوله های کلیوی ).

انتشار تسهیل شده (Facilitated diffusion)  

انتقال داروها از طریق انتشار تسهیل شده عمدتا مشخصات انتقال فعال را دارد (از طریق سیستم حامل انجام می شود که اشباع پذیری و حسن انتخاب دارد) .

تفاوت آن با انتقال فعال در این است که نیاز به انرژی ندارد زیرا در انتقال تسهیل شده حرکت ملکولهای در حال انتقال از طرف با غلظت زیاد به طرف با غلظت کم است یعنی نیروی محرک برای انتشار تسیهل شده شیب غلظت است. در این نوع انتقال ، گرچه در ابتدا سرعت انتقال دارو متناسب با اندازه شیب غلظت است ولی در نهایت به جایی می رسد که افزایش در غلظت باعث افزایش در سرعت انتقال نمی شود زیرا تعداد مولکولهای حمل شونده در واحد زمان به حداکثر رسیده ( Tm ایجاد شده ) یعنی جایگاههای اتصال روی حامل بطور کامل اشباع شده سات.

انتقال یون جفت شده ( Ion – pair transport )        

جذب بعضی از ترکیبات به شدت یونیزه (مثل اسیدهای سولفونیک و ترکیبات آمونیوم چهارتائی) از دستگاه گوارش نمی تواند با مکانیسم های انتقال فوق الذکر تفسیر شود. این ترکیبات علی رغم ضریب انتشار چربی – اب کم ، در غشاء چربی نفوذ می کنند. فرض شده است که این داروها به شدت چربی زدا ، بصورت برگشت پذیر با ملکولهای آندوژن مثل موسین در دستگاه گوارش ترکیب شده و ایجاد کمپلکس های یون جفت شده خنثی می کنند و این کمپلکس خنثی است که در چربی غشاء نفوذ کرده و از طریق انتشار غیرفعال از غشاء عبور می کنند.

آندوسایتوز (Endocytosis)    

آندوسایتوز عبارت از برداشت ملکولها یا کمپلکس های خارجی توسط سلول بداخل کیسه های (وزیکولهای) مشتق از غشاء می باشد. این عمل را می توان به دو نوع تفکیک نمود :

(1) برداشت فاگوسیتی ذرات که به سطح غشاء متصل شده باشند. این نوع برداشت (adsorptive)  نیز گفته می شود. (2) برداشت پاینوسیتی که در آن ذره بصورت قسمتی از فاز مایع وارد سلول می شود. این نوع برداشت بنام Fluid uptake  نیز نامیده می شود. ماده ای که وارد وزیکول شده ، احتمالا بوسیله هضم لیزوزومی غشاء وزیکول یا ادغام intermembrane به داخل سلول آزاد می شود (اگزوسایتوز)

+ نوشته شده در  شنبه 26 آذر1390ساعت 18:7  توسط دکترتوسلی  |