داروخانه دامپزشکی دکترتوسلی

کلیه فعالیتهای دارویی ( دامپزشکی و پزشکی )

بعنوان مثال ، نیکوتین (باز ضعیف با pKa = 8.5 ) وقتی از محوطه دهان (Ph = 6) جذب شود غلظت خونی آن خیلی سریع تر از موقعی که نیکوتین از راه خوراکی خورده شده و از معده (Ph = 1 – 1/5)  جذب شود ، به حداکثر غلظت خونی می رسد زیرا در محوطه دهان 40 تا 50 درصد نیکوتین بصورت غیریونیزه است در حالیکه در معده عمدتا بصورت یونیزه می باشد.گرچه مخاط دهان به شدت پررگ بوده و آستر اپی تلیال آن کاملا نازک است ولی مقدار جذب دارو از محوطه دهان محدود است که دو علت دارد. اولا اکثر فرمهای دارویی جامد انحلال نسبتا آهسته دارند و ثانیا در تماس طولانی نگهداشتن دارو با مخاط دهان مشکل است . اگر دارو در زبان نگهداشته شود فرآورده زیرزبانی طوری ساخته شده باشد که در ترشحات بزاقی به سرعت حل شود  این مشکلات برطرف می شود. شبکه وسیع عروق خونی در زیرزبان ، جذب سریع دارو را آسان می کند. این راه ، راه انتخابی برای داروئی مثل نیتروگلیسیرین (گلیسریل تری نیترات) است که در موقع وجود حمله آنژی صدری ، اثر گشادکنندگی سریع آن روی عروق کورنری مورد نیاز است . مصرف زیرزبانی این دارو باین جهت ترجیح دارد که اگر دارو بلعیده شود پس جذب موقع عبور از کبد بسرعت متابولیزه و غیرفعال شده و قادر به گشاد کردن کافی عروق کوروفری   نخواهد شد.

 

 

جذب از معده

گرچه وظیفه اصلی معده جذب نیست ولی دیواره پر رگ آن و تماس محتویات معده با آستر اپی تلیال مخاط معده ، آن را بعنوان یک جایگاه مستعد برای جذب دارو مطرح می کند.

از انجائی که زمان تخلیه معده بوسیله عواملی مثل مواد خورده شده ، نوع و ویسکوزیته مواد خورده شده ، وضعیت بدن و وضع روانی شخص می تواند متغیر باشد مقدار جذب معده از بیماری تا بیمار دیگر و نیز در زمانهای مختلف در یک بیمار تغییر خواهد کرد . Ph کم محتویات معده  ( 2-1= Ph ) به خاطر اثرش در درجه یونیزه شدن دارو می تواند جذب دارو را تحت تاثیر قرار دهد . بعنوان مثال دیازپام که باز ضعیفی با 3/3 = Pk3 است در شیره معده شدیدا یونیزه (پروتون دار) شده و در نتیجه عبور آن از طریق چربی غشاء معده بسیار آهسته خواهد بود. از طرف دیگر استامینوفن که اسید ضعیفی با 5/9 = pKa  است در شیره معده عمدتا بصورت غیریونیزه باقی می ماند و لذا به آسانی می تواند از معده بداخل جریان خون نفوذ کند . بخاطر تاثیر Ph معده در یونیزه شدن بازهای ضعیف ، داروهای بازی در معده بدام می افتند (حتی اگر آنها از راه داخل وریدی مصرف شوند.) چون داروهای بازی در خون (4/7 = Ph ) بیشتر بصورت غیریونیزه هستند آنها به آسانی از خون به داخل معده نفوذ می کنند و وقتی در تماس با محتویات اسیدی معده درآمدند بسرعت یونیزه شده و لذا قابلیت نفوذ آنها محدود می شود. در حالت تعادل ، غلظت غیریونیزه یعنی قسمت محلول در چربی در دو طرف غشاء معدی (طرف داخل معده و طرف خون) برابر خواهد بود ولی غلظت تام داروی بازی در محتویات معدی (طرفی که یونیزه شدن دارو زیاد است) بیشتر خواهد بود. این روش تجمع دارو بنام بدام اندازی یون گفته می شود .

3- جذب از روده کوچک 

آستر اپی تلیال روده کوچک از یک تک لایه سلول ساخته شده که پرزها و میکروپرزهای متعدد داشته و رگهای خونی و لنفاوی زیادی دارد که غذای هضم شده و داروها از آن جذب می شوند . روده کوچک بخاطر مساحت سطح زیاد و سرعت جریان خون زیادش ظرفیت جذب زیادتر از معده دارد . بیشتر جذب دارو در اوایل جاجنوم ( 1 تا 2 متر اولیه در انسان ) انجام می شود . گرچه انتقال داروها از دیواره روده می تواند به روش انتقال تسهیل شده ، انتقال غالب برای اکثریت داروها ، انتشار ساده است ، لذا pKa دارو و Ph محتویات روده (5 = Ph) به شدت سرعت جذب دارو را تحت تاثیر قرار می دهد. در حالیکه اسیدهای ضعیف مثل فنوباربیتال (4/7=pKa) از معده قابل جذب هستند ولی به علت سطح جذب وسیع روده کوچک ، از روده کوچک آسانتر جذب می شوند . شرایطی که باعث کوتاه شدن زمان عبور از روده می شوند (مثل اسهال) باعث کاهش جذب روده ای می شوند در حالیکه افزایش زمان عبور روده ای ، بعلت اینکه اجازه به تماس طولانی مدت دارو با مخاط روده را می دهد ، جذب روده ای را زیاد می کند. اگر چه تاخیر در زمان تخلیه معدی جذب دارو از معده را زیاد می کند ولی بطور کلی ، جذب تام دارو ممکن است کاهش یابد زیرا دارو به روده کوچک که بزرگترین سطح جذب را دارد نمی رسد.

جذب از روده بزرگ

گرچه روده بزرگ سطح جذب خیلی کمتر از روده کوچک دارد ولی باز هم بعنوان یک محل جذب انجام وظیفه می کند ، بویژه برای داروهائی که بطور کامل از روده کوچک جذب نشده باشند . اما بخاطر طبیعت نسبتا سفت محتویات روده بزرگ ، که از نفوذ دارو از محتویات به مخاط روده ممانعت بعمل می آورد جذب از این قسمت کمتر اتفاق می افتد. آخرین قسمت روده بزرگ (رکتوم) می تواند مستقیما بعنوان محل مصرف دارو مورد استفاده قرار گیرد. این راه بویژه موقعی سودمند است که دارو از راه خوراکی باعث تحریکی معده شده و یا بیمار عمل جراحی دستگاه گوارش داشته ، بیمار استفراغ طولانی داشته یا بیمار برای خوردن دارو همکاری نکند (بچه ها) و یا هوشیار نباشد (مثل بچه های کوچک در حال تشنج شدید) . شکل داروئی می تواند محلول بوده (تنقیه) یا شیاف باشد. جذب رکتال مشابه جذب از محلهای دیگر است . با این که سطح جذب در رکتوم چندان بزرگ نیست ولی بعلت بزرگ بودن مخاط رکتوم (راست روده) جذب به خوبی انجام می شود. داروهائی که از رکتوم جذاب می شوند خیلی کم متابولیسم عبور اول را تحمل میکنند (فرار از متابولیسم که داروهای خوراکی تحت تاثیر آن قرار میگیرد) زیرا خونی که رکتوم پرفوزه می کند در برگشت بطور کامل تحویل کبد داده نمی شود و بنابراین داروهای مصرف شده از راه رکتوم از متابولیسم عبور اول کبدی رهایی می یابد.

عواملی که جذب از دستگاه گوارش تحت تاثیر قرار می دهد

علاوه بر ضریب انتشار چربی – آب داروها ، جریان خون موضعی و مساحت سطح روده ، سایر عوامل نیز ممکن است جذب داروها از دستگاه گوارش را تحت تاثیر قرار بدهند.

1- زمان تخلیه معدی :

سرعت تخلیه معدی بطور مشخص سرعت جذب داروهای مختلف (اسیدی، بازی یا خنثی) را تحت تاثیر قرار می دهند. بطور کلی ، عواملی که سرعت تخلیه معدی را افزایش می دهند باعث می شوند که داروها زودتر به سطح جذب روده کوچک برسند و لذا جذب دارو را افزایش خواهند داد مگر اینکه دارو آهسته حل شونده باشد. از عوامل فیزیولوژیک ، مایعات و از عوامل پاتولوژیک زخم اثنی عشر و از عوامل فارماکولوژیک ، داروهای کولیزژیک سرعت تخلیه معدی را افزایش می دهند. از عوامل فیزیولوژیک غذاهای سفت ، چربی و اسیدها ، از عوامل پاتولوژیک ، دیابت شیرین و درد حاد شکم و از عوامل فارماکولوژیک داروهای آنتی کولیزژیک و اوپیوئیدها سرعت تخلیه معدی را کاهش می دهند.

2- عومال فرمولاسیون

توانایی انحلال شکل های جامد دارویی و نیز حلالیت دارو در شیره معده به شدت اسیدی باید در نظر گرفته شوند . بعنوان مثال ، گر چه دی کومارول (ضد انعقاد) ضریب تقسیم چربی – آب خیلی زیادی دارد ولی در ph کم شیره معدی رسوب می کند و لذا سرعت جذب آن کم می شود. اریترومایسین (آنتی بیوتیک) در برابر اسید معده ناپایدار است ، لذا اگر اریترومایسین باز بصورت قرص خوراکی معمولی مصرف شود دارو در اسید معده تخریب می شود. برای غلبه بر این مشکل قرصهای این نوع داروها را نوعی روکش می دهند که در معده باز نشده بلکه در روده باز شوند . این نوع فرمها فقط در روده کوچک باز می شوند و بدین ترتیب دارو را از اثر سوء اسید معده محافظت می کنند. داروهائی که بصورت محلول در آب مصرف می شوند سریع تر و کامل تر از قرصها یا سوسپانسیونها جذب می شوند. سوسپانسیونهایی که اندازه ذرات آنها کوچک (میکروکریستال) باشد بهتر از سوسپانسیونهای با ذرات درشت تر جذب می شوند.

3- متابولیسم داروها در GIT

داروها ممکن است قبل از جذب در دستگاه گوارش غیرفعال شوند. بعنوان مثال اکسی توسین از راه خوراکی توسط آنزیم پروتئولیتیک ، کیموتریپسین غیرفعال می شود که این آنزیم در دستگاه گوارش وجود دارد . داروها همچنین ممکن است ضمن عبور از دیواره روده ، متابولیزه شده و غیرفعال شوند و یاتوسط میکروفلور روده غیرفعال گردند.

جذب داروها از ریه

ریه بعنوان یکی از راههای مصرف برای عده ای از داروها است که به منظور ایجاد اثر موضعی (مثل برونکودایکلاتورها) یا عمومی (مثل بیهوش کننده ها)  مصرف می شوند. داروها برای مصرف از این راه ، می توانند بصورت گاز استنشاق شوند (مثل بیهوش کننده های استنشاقی) یا بصورت آئروسل (سوسپانسیون ذرات کوچک مایع یا ذرات جامد) مصرف شوند . جذب داروها از ریه با توجه به سطح وسیع غشاء کیسه های هوایی (50 تا 100 مترمربع)، ضخامت کم این غشاءها (تقریبا 2/0 میکرومتر) و جریان خون زیاد ، براحتی انجام می شود. جذب ریوی بیهوش کننده فرار از طریق سید آلوئولی – کاپیلری بسیار وسیع است زیرا ضریب انتشار چربی – آب این داروها بسیار بالا بوده و شعاع مولکولی آنها کوچک می باشد. نیروی محرک برای انتشار دارو ، ضریب انتشار خون – هوا (که معیاری از ظرفیت خون برای حل کردن دارو است) و اختلاف فشار جزئی بین کیسه هوایی و خون شریانی و وریدی است. برای داروهایی که ضریب تقسیم خون – هوای آنها زیاد باشد جهت ایجاد تعادل لازم است داروی بیشتری در خون حل شود.

جذب داروها از پوست

بسیاری از داروها وارد ترکیب کرمها یا پمادها شده و بطور موضعی برای ایجاد اثر موضعی روی پوست مالیده می شوند .سرعت انتشار یک دارو از پوست خیلی زیاد به ضریب انتشار چربی- آب دارو بستگی دارد ولی لایه شاخی یا سایر لایه های اپی درم (روپوست) ، در برابر نفوذ سریع اکثر داروها بعنوان یک سد عمل می کنند که علتش ترتیب سلولی و کاهش مقدار چربی این سلولها است. بنابراین ، حتی ترکیبات بشدت محلول در چربی ، از پوست خیلی آهسته تر از سایر محل ها جذب خواهند شد. از طرف دیگر درم (پوست) رگهای خونی و لنفی زیادی دارد و لذا هم به ترکیبات محلول در چربی و هم ترکیبات محلول در آب قابل نفوذ است . اگر نفوذ ترکیبات غیرمحلول در چربی از پوست صورت گیرد احتمالا انتشار از طریق فولیکولهای مو ، غدد عرق یا غدد چربی انجام گرفته است . امروزه بعضی از داروها برای ایجاد اثر سیستمیک نیز با شکلهای داروئی مختلف مثلا Transdermal patch از طریق پوست مصرف می شوند. نمونه این داروها نیتروگلیسیرین ، کلوئیدین ، هیوسین و استروژنها می باشند.

جذب داروها پس مصرف تزریقی

1- تزریق داخل عضلانی و زیر جلدی

تزریق داخل عضلانی و زیرجلدی از معمول ترین راههای تزریقی داروها هستند. با توجه به جریان خون زیاد و توانائی محلول تزریق شده برای نفوذ ، جذب دارو از محل تزریق عضلانی سریع تر از تزریق زیر جلدی است . جذب دارو از داخل عضله یا زیرجلد وابسته با مقدار و ترکیب بافت همبند، فراوانی مویرگ و سرعت پرفیوژن عروق ناحیه دارد. این عوامل می توانند با تزریق مواد مختلف تحت تاثیر قرار گیرند . بعنوان مثال با افزودن داروهای تنگ کننده یا گشاد کننده رگها و یا با تزریق هیالورونیداز برای کم کردن مقاومت بافتی . افزایش انتشار به اطراف ، مزیت تزریق از راههای داخل عضلانی و زیرجلدی شامل قابل اعتماد بودن و دقت در غلظت خونی دارو که نهایتا ایجاد می شود، جذب و آغاز اثر نسبتا سریع و توانائی برای تزریق حجم زیاد می باشند ولی می توانند معایبی مثل ایجاد درد و سفتی در ناحیه تزریق ، نکروز بافت موضعی (بویژه با تزریق محلولهای بشدت قلیایی) آلودگیهای میکروبی و آسیب رسیدن به عصب داشته باشند.

2- تزریق داخل وریدی

راه داخل وریدی داروها پاسخ فارماکولوژیک فوری و مطمئن ایجاد می کند و مشکلات جذب وجود ندارد زیرا مقدار کافی دارو مستقیما وارد جریان خون می شود .  این راه مصرف همچنین برای داروهایی سودمند است که ضریب درمانی کوچک داشته و جذب کم یا متغیر دارند ، به شدت محرک بافتها هستند و قبل از جذب یا ضمن جذب از راههای دیگر به سرعت متابولیزه می شوند. برای جلوگیری از افزایش شدید غلظت دارو در محل و نیز برای فراهم کردن امکان قطع ورود دارو به بدن در صورت ظاهر شدن اثرات نامطلوب، سرعت تزریق باید به اندازه کافی آهسته باشد . عیب اصلی تزریق داخل وریدی داروها تزریق سهوی دوز زیاد دارو است که نه می توان دارو را خارج کرد و نه جذب آن را به تاخیر انداخت . معایب دیگر شامل امکان ایجاد آمبولیسم (بویژه اگر داروی غیرمحلول تزریق شود) ورود باکتریها به بدن و در مواردی که مدت طولانی از این راه استفاده شود ارتشاح دارو به زیرجلد ، می باشند.

امکان آلودگی با ویروس (human immunodeficiency virus) HIV  یکی از نتایج سوء خوب شناخته شده تزریق داخل وریدی دارو در افراد معتادی است که از سرسوزنهای غیراستریل استفاده می کنند.

عواملی که انتشار دارو را تحت تاثیر قرار می دهند

انتشار عبارت ازتحویل دارو از جریان عمومی خون به بافتها است . همین که دارو وارد بخش خون شد سرعت نفوذ آن به بافتها و سایر مایعات بدن به عوامل متعدد از قبیل نفوذ پذیری مویرگی سرعت پرفیورن ، مقدار پروتئینهای پلاسما و اتصال ویژه بافتی و بعضی عوامل دیگر بستگی دارد . تحویل دارو و تعادل نهایی با فضاهای بین سلولی بستگی زیاد با جریان خون عضوی دارد . باستثنای مویرگهای سیستم عصبی مرکزی ، بستر مویرگی معمولا عامل محدود کننده نیست . مویرگهای کلیوی و کبدی بطور ویژه ای نسبت به عبور اکثر مولکولها نفوذپذیر هستند (بجز ملکولهایی که خیلی درشت باشند .) سرعت عبور داروها از دیواره مویرگها می تواند با داروهایی که نفوذ پذیری مویرگی (مثل هیستامین) یا سرعت جریان خون مویرگی (مثل نوراپی نفرین) را تحت تاثیر قرار می دهند ، تغییر کند.

حجم انتشار                 (Volume of distribution)           

حجم کل مایع بخش های مختلف بدن که داروها ممکن است در آن منتشر شوند در یک بزرگسال 70 کیلوگرمی تقریبا 40 لیتر است. این بخش شامل آب پلاسما (تقریبا 5 لیتر) ، مایع بین سلولی (10 لیتر) و مایع داخل سلولی (20 لیتر) می باشد . آب خارج سلولی تام شامل مجموع پلاسما و مایع داخل سلولی یعنی 15 لیتر است. عواملی مثل جنس ، سن ، خیز و چربی بدن می توانند حجم این بخش های مختلف راتحت تاثیر قرار دهند . حجم مایعی که به نظر می رسد یک دارو در آن منتشر شده بنام حجم ظاهری انتشار (Vd) گفته می شود محاسبه این حجم برای یک دارو ، میزان انتشار دارو در بدن را نشان می دهد (جدول 1) بعنوان مثال داروئی که Vd آن تقریبا 12 لیتر باشد در مایع خارج سلولی منتشر می شود ولی قادر به نفوذ به داخل سلولها نیست . بطوری کلی هر چه Vd بزرگ تر باشد قابلیت نفوذ دارو بیشتر است . بعضی از داروها Vd ظاهری بیشتری از آب تام بدن دارند که نشان دهنده این است که دارو در یک جایگاه خارجی رگی متصل شده و یا بدام افتاده است . بعنوان مثال ، داروی بشدت محلول در چربی مثل تیوپنتال ، که بشدت در چربی های ذخیره بدن انبار می شود ممکن است دارای Vd خیلی بیشتر از حجم مایع تام بدن داشته باشد . هر چه جریان خون بافتی زیادتر باشد یعنی سرعت پرفیوژن زیاد باشد دارو سریع تر از پلاسما به مایع بینابینی آن بافت منتشر می شود. باین ترتیب یک دارو در مایع خارج سلولی کلیه و کبد سریعتر از عضلات اسکلتی و پوست ظاهر خواهد شد (جدول 2) .

 

 

اتصال داروها به پروتئین پلاسما

اکثر داروها در بخش رگی بطور برگشت پذیر با یک یا چند ماکرو ملکول پلاسمایی متصل می شوند. اگر چه بعضی از داروها در آب پلاسما حل می شوند ولی اکثر آنها همراه با پروتئین های پلاسمایی مثل آلبومین ، گلوبولین ها ، ترانسفرین ، سرولوپلاسمین ، گلیکوپروتئین ها و α- و β- لیپوپروتئین ها می باشند. بیشتر داروهای اسیدی عمدتا به آلبومین متصل می شوند ولی داروهای بازی علاوه بر آلبومین غالبا به سایر پروتئین های پلاسما مثل لیبوپروتئین ها و 1α اسیدگلیکوپروتئین (α1AGP) متصل می شوند .

میزان اتصال به پروتئین های پلاسما ، انتشار دارو و سرعت حذف دارو را تحت تاثیر قرار می دهد زیرا فقط داروی آزاد می تواند از دیواره مویرگها گذشته و اثرات سیستمیک خود را ایجاد کند متابولیزه و دفع شود. داروها معمولا بطور برگشت پذیر و تعادل دینامیک به  پروتئین متصل می شوند (مطابق قانون تاثیر جرم) . چون فقط قسمت آزاد دارو از دیواره سلولها عبور می کند ، دارویی که زیاد به پروتئین متصل شود شدت تاثیر آن کم می شود .

اندازه این کاهش مستقیما متناسب با میزان اتصال دارو به پروتئین پلاسما است وقتی غلظت دارو در خون کم باشد جزء آزاد دارو کم است ولی با افزایش پیش رونده دوز به نقطه ای می رسیم که ظرفیت اتصال پروتئین اشباع می شود و سپس هر گونه افزایش در مقدار دارو در پلاسما آزاد خواهد ماند . اتصال یک دارو به پروتئینهای پلاسما ، شیب غلظت موثر پلاسما به بافت را کم می کند که این شیب نیروی محرکی است که دارو را به خارج جریان خون می راند . باین جهت اتصال دارو به پروتئین سرعت عبور آن از دیواره مویرگها را آهسته می کند . همین که شکل آزاد دارو جریان خون را ترک کرد کمپلکس دارو – پروتئین تجزیه شده و داروی آزاد بیشتری برای انتشار در دسترس قرار می گیرد .

بنابراین اتصال دارو به پروتئین از رسیدن دارو به محل اثرش جلوگیری نمی کند بلکه فقط سرعت رسیدن به محل اثر را به تاخیر می اندارد داروئی که شدیدا به پروتئین پلاسما متصل شود می تواند مدت اثر طولانی داشته باشد .

آلبومین

یکی از پروتئینهای پلاسما است که مهمترین سهم را بعنوان پروتئین اتصال شونده به داروها دارد . گرچه آلبومین در Ph پلاسما فقط بار الکتریکی منفی دارد ولی می تواند با بارهای مثبت و منفی موجود در داروها متصل شوند. بطور کلی ، روی هر ملکول آلبومین فقط یک یا دو ملکول داروی اسیدی متصل می شود در صورتیکه داروهای بازی حاوی بار الکتریکی مثبت به تعداد زیادتری از جایگاههای اتصال بطور ضعیف تر متصل می شوند بیشتر داروهای بشدت متصل شونده به آلبومین ، در آب کم محلولند و برای چنین داروهایی متصل شدن به جایگاههای آب زادی موجود در روی آلبومین غالبا مهم است . اتصال داروها به پروتئین های پلاسما معمولا غیراختصاصی است یعنی داروهای زیادی می توانند با جایگاه اتصال یکسان متصل شوند . دارویی که میل ترکیبی بیشتری به یک جایگاه (سایت) داشته باشد می تواند یک داروی با میل ترکیبی ضعیف تر را جابجا کند . بعنوان مثال ، مصرف فنیل بوتازون می تواند سولفونامیدهای قبلا مصرف شده را از جایگاه اتصالش روی آلبومین جابجا کند و با افزایش داروی آزاد منجر به افزایش اثر فارماکولوژیک اثرات جانبی و شدت سمیت شود . این نوع جابجائی موقعی اهمیت پیدا می کند که داروی جابجا شونده درجه اتصالش به پروتئین خیلی زیاد باشد. بعنوان مثال اگر درجه اتصال از 98 درصد به 94 درصد تغییر کند، غلظت داروی آزاد از 2 به 6 درصد افزایش می یابد . یا بعبارت دیگر غلظت فرم فعال دارو سه برابر می شود. اما ، بطور کلی افزایش غلظت فرم آزاد دارو زودگذر است زیرا داروی جابجا شده بسرعت به آب بخش های دیگر بدن منتشر می شود. بعضی از بیماریها مثل هیپرآلبومینیمی، هیپوآلبومینمی، یورمی (اورمی) ، هیپرپیلی روبینمی همراه با تغییراتی در اتصال داروها به پروتئین پلاسما است . بعنوان مثال ، در بیماران یورمیک اتصال بعضی داروهای اسیدی (مثل پنی سیلین ، سولفونامیدها سالیسیلاتها و باربیتوراتها) به پروتئین پلاسما کم می شود .

لیپوپروتئین ها

داروهایی که به لیپوپروتئین ها متصل می شوند از طریق انحلال در قسمت چربی هسته لیپوپروتئین های مختلف بستگی به میزان لیپید آنها دارد . همچنین امکان دارد قسمتهای لیپیدی و پروتئینی در عمل اتصال تشریک مساعی داشته باشند بطوریکه دارو ابتدا به جایگاههایی روی پروتئین باند شده و سپس در فاز لیپیدی حل می شود .

α اسید گلیکوپروتئین

داروهای بازی مثل داروهای سایکوتروپیک به AGP- α متصل می شوند. عقیده بر این است که در بعضی از شرایط فیزیولوژیک و پاتولوژیک مثل آسیب ، استرس ، جراحی ، تروما ، آرتریت روماتوئید و بیماری سلیاک ، غلظت AGP- α پلاسما افزایش می یابد.

تجمع انتخابی داروها (Selective accumulation of drugs) 

داروها در بافتهای بدن همیشه بصورت یکنواخت منتشر نشده و یکنواخت نگهداشته نمی شوند. غلظت بعضی از داروها در بافتهای ویژه ای بالاتر یا پائین تر از غلظتی است که بر اساس انتشار ساده  پیش بینی می شود این موضوع در موارد زیر مصداق دارد :

1- کلیه از آنجائی که کلیه ها 20 تا 25 درصد برون ده قلبی را دریافت می کنند لذا در معرض مقادیر نسبتا زیادی از داروهایی قرار می گیرند که وارد جریان عمومی خون شده اند. کلیه همچنین شامل یک پروتئین (متالوتیونئین) است که برای فلزات میل ترکیبی زیادی دارد این پروتئین مسئول تجمع کلیوی کادمیوم ، سرب و جیوه است .

2- چشم داروهای متعددی میل ترکیبی برای رنگدانه ملانین در شبکیه دارند و لذا می توانند در چشم تجمع یابند . کلرپرومازین و سایر فنوتیازین ها به ملانین متصل شده و در عنبیه ، جسم مژگانی و مشیمیه (uveal tract) تجمع یافته و ممکن است ایجاد سمیت روی شبکیه کنند.

غلظت کلروکلین در چشم تقریبا 100 برابر غلظت آن در کبد است .

3- چربی داروهایی که ضریب تقسیم چربی – آب خیلی زیاد دارند تمایل به تجمع در چربی بدن دارند ولی چون جریان خون به بافت چربی کم است (حدود 3 میلی لیتر در دقیقه برای 100 گرم بافت چربی) ، انتشار به بافت چربی به آهستگی انجام می شود . تجمع دارو در چربی بدن ممکن است منجر به کم شدن فعالیت درمانی شود (در اثر خارج کردن دارو از جریان خون) و یا ممکن است در مواردی که فقط غلظت کم دارو برای ایجاد اثرات درمانی لازم باشد منجر به طولانی شدن فعالیت آن شود که در این مورد ذخایر چربی بدن بعنوان یک انبار ، داروی فعال را به آهستگی و بطور مداوم آزاد می کند. اگر در شرایطی چربی بدن یک مرتبه کم شود (مثل آنچه در ضمن گرسنگی به مدت طولانی رخ می دهد)، ترکیبات ذخیره شده در چربی مثل DDT  (دی کلرو – دی فنیل – تری کلرواتان) و کلردان که حشره کشهای اورگانوکلرین هستند، وارد جریان عمومی خون شده و علائم سمی خود را ایجاد می کنند. این سموم آلی کلردار با افزایش نفوذپذیری غشاء به سدیم و مهارکردن رپولاریزه شدن باعث فعالیت زیاد عصبی و تشنجات می شوند .

4- ریه ریه برون ده کامل قلب را دریافت می کند و لذا انتشار دارو به داخل این عضو خیلی سریع است ترکیباتی که در ریه تجمع می یابند معمولا آمینهای بازی (مثل آنتی هیستامین ها، ایمیپرامین ، آمفتامین ، متادون ، کلرفنیرامین و کلرپرومازین هستند که عوامل چربی دوست و PKa بزرگتر از 8 هستند. بعضی آمینهای غیربازی ، مثل حشره کشی بنام پاراکوات نیز در ریه تجمع پیدا می کند.

5- استخوان گرچه استخوان ظاهرا بافتی غیرفعال است ولی می تواند موادی مثل تتراسایکلین ها ، سرب ، استرانتیوم و سیس پلاتین را در خود جمع کند . این مواد با جذب به سطح کریستال استخوان و نهایتا ورود در شبکه کریستال ، در استخوان تجمع می یابند.

رسوب تتراسایکلین در جریان تشکیل دندان ممکن است منجر به بدرنگ شدن (زرد – قهوه ای) دائمی دندانها شده و ایجاد اختلال تکاملی (دیس پلازی) استخوان شود . سرب می تواند در شبکه کریستال استخوان بجای کلسیم جایگزین شده و باعث زودشکنی یا شکنندگی استخوان شود. استخوان ممکن است بصورت محل ذخیره برای آزاد کردن هسته مواد سمی مثل سرب و سیس پلاتین در آید .

 

 

سدهای فیزیولوژیک در برابر انتشار دارو

سد خونی مغزی  (Blood – Brain Barrier)  

 غشاء مویرگی که بین پلاسما و سلولهای مغز قرار دارد کمتر از غشاء مویرگی موجود بین پلاسما و سایر بافتها به داروهای محلول در آب نفوذ پذیر است . بنابراین عبور داروها بداخل مغز با چیزی موسوم به سدخونی – مغزی تنظیم می شود . داروهای موجود در جریان خون برای دسترسی به مغز ، باید بجای اینکه از بین سلولها وارد شوند از داخل سلولها عبور کنند. فقط داروهایی که ضریب انتشار چربی – آب بزرگی دارند قادر به نفوذ از سلولهای آندوتلیال کیپ در کیپ چیده شده مویرگی می باشند . داروهایی که قسمتی از آنها یونیزه باشد حلالیت در چربی متوسط دارند و آهسته تر وارد مغز می شوند . داروهای غیر محلول در چربی یا به شدت یونیزه شده قادر به عبور قابل توجه به مغز نخواهند  بود. بعلت اینکه PH مایع مغزی نخاعی حدود 35/7 است تا حدودی تمایل به تغلیظ داروهای بازی ضعیف در مایع مغزی نخاعی وتمایل به خارج کردن داروهای اسیدی ضعیف وجود دارد . علاوه بر این چون فقط فرم آزاد دارو قادر به نفوذ است ، درجه اتصال بالا به پروتئین پلاسما می تواند اثر منفی در عبور دارو به مغز داشته باشد. التهاب در مغز (مثل مننژیت باکتریائی یا آنسفالیت) می تواند نفوذ پذیری سد خونی – مغزی را افزایش داده و لذا اجازه به عبور ترکیبات نامحلول در چربی (مثل پنی سیلین جی و آمپی سیلین) را بدهد که در غیر اینصورت ورود آنها به مایع خارج سلولی مغز محدود است .

جریان مایع مغزی نخاعی اساسا یک جهته است یعنی از محل تولید خود در شبکه کوروئید و از طریق بطن ها به محل خروج خود در پرزهای آراکنوئید جریان می یابد . داروهای موجود در این مایع ، می توانند به بافت مغز وارد شده و یا به جریان وریدی در bulk flow  مایع مغزی نخاعی بر می گردند که از طریق پرزهای عنکبوتیه (آراکنوئید) حمل می شود. بعضی از داروها مثل پنی سیلین از طریق bulk flow  مایع مغزی نخاعی را ترک نمی کند بلکه بطور فعال توسط شبکه کوروئید به خارج مایع منتقل می شود و به جریان خون بر میگردد. بالاخره ، داروها ممکن است از بافت مغز به داخل مویرگهای خونی نفوذ کنند. نتیجه مهم وجود تنوع راه ها برای خروج دارو از مغز این است که داروهایی که به آهستگی وارد CNS می شوند ممکن است هرگز غلظت درمانی کافی در مغز ایجاد نکنند . بعنوان مثال ، پنی سیلین در عفونتهای مرکزی آنتی بیوتیک کمتر موثری است تا عفونتهای محیطی .

2- سد پلاسانتایی :

عروق خونی جنین و مادر توسط تعدادی لایه های بافتی جدا می شوند که به این مجموعه سد جفتی گفته می شود داروهایی که از این سد نفوذ کنند به جریان خون جنین خواهند رسید . سد جفتی ، مثل سد خونی – مغزی از عبور همه داروها جلوگیری نمی کند ولی انتخابی عمل می کند و عواملی که عبور داروها از هر غشایی را تنظیم می کنند (PKa حلالیت در چربی ، درجه اتصال به پروتئین و غیره) در اینجا نیز اعمال می شوند . بطور کلی ، موادی که محلول در چربی هستند ، برحسب ضریب انتشار چربی – آب خودشان نسبتا آسان تر از جفت عبور می کنند در حالیکه داروهای بشدت قطبی یا یونیزه به آسانی از جفت عبور نمی کنند به هر حال اکثر داروهایی که در زایمان و سزارین مصرف می شوند زیاد یونیزه نیستند و از جفت عبور خواهند کرد . اینها عموما بازهایی با PKa در حدود 8 هستند و تمایل دارند که جریان خون جنین بیشتر یونیزه شوند زیرا PH خون جنین حدود 3/7 است در حالیکه PH خون مادر 44/7 است . اختلاف PH خون مادر و جنین می تواند باعث بوجود آمدن غلظت غیرمساوی از داروهای یونیزه شونده در مادر و جنین شود.

سد خون بیضه (Blood – testis barrier)                      

وجود یک سد بین خون و بیضه ها موقعی روشن شد که پی بردند با تزریق مواد رنگی به داخل ورید ، بافت بیضوی رنگ نمی گیرد . مطالعات مورفولوژیکی نشان داده که این سد علاوه بر سلولهای اندوتلیال مویرگی است و به احتمال زیاد درمحل های اتصال ویژه سلولهای سرتولی (specialized – sertoli cell junction)   یافت می شود .

 

 

 

 

 

                                                                          فصل 3  

متابولیسم داروها  

( Metabolism of drugs )

متابولیسم مکانیسم اصلی خاتمه دهنده به اثر دارو است . در بیشتر موارد ، سرعت متابولیسم دارو عامل تعیین کننده اصلی برای مدت اثر و شدت اثر دارو است . تقریبا همه داروهایی که متحمل متابولیسم می شوند تبدیل به محصولاتی (متابولیت هائی) می شوند که از لحاظ فارماکولوژیک کمتر فعال و قطبی تر از ترکیب مادر هستند . بنابراین متابولیسم نه تنها فعالیت فارماکولوژیک را برای اکثر داروها کم کرده یا از بین می برد بلکه قطبیت دارو افزایش داده (حلالیت در چربی را کم می کند) و باعث می شود که متابولیت ها با سرعت بیشتری از کلیه دفع شوند زیرا باز جذب از لوله های کلیوی کم می شود . علاوه بر این ، هر چه دارو بیشتر بصورت یونیزه باشد ، به احتمال زیاد با یکی از مکانیسم های ترشحی فعال آنیون یا کاتیون که در سلولهای لوله های پزوگزیمال کلیوی وجود دارند دفع خواهند شد . قبلا تصور می شد که همه متابولیتهای دارویی نسبت به داروی مادر غیرفعالتر می باشند ولی مشخص شده که استثناهایی وجود دارد . پیش دارو به ترکیبی اطلاق      می شود که خودش فعالیت بیولوژیکی ندارد ولی امروزه در بدن پس از متابولیزه شدن یک ماده فعال از لحاظ فارماکولوژیک ایجاد می کند . بعضی از ترکیبات در بدن توسط آنزیم ها به محصولات سمی تبدیل می شوند . بعنوان مثال بنز و (a) پیرن که در دود سیگار وجود دارد در بدن تبدیل یه مواد سمی می شوند . سرعت ناپدید شدن یک دارو از بدن تابعی از سرعت متابولیسم و سرعت دفع (عمدتا از کلیه و کبد) می باشد . مقیاس ناپدید شدن دارو از بدن ، نیمه عمر گفته می شود که زمان لازم برای نصف شدن غلظت دارو در بخش معینی از بدن (مثل پلاسما) است . دانستن نیمه عمر یک دارو نه تنها ما را قادر می کند که زمان حذف دارو از بدن را بدانیم بلکه برای برقراری برنامه دوزاژ در محدوده درمانی سودمند است .

آنزیم های متابولیزه کننده دارو

آنزیم های دخیل در متابولیسم ترکیبات خارجی (forein compound = Xenobiotics) متفاوت از آنزیم هایی هستند که در متابولیسم کاربوهیدارت ، پروتئین و لیپید شرکت می کنند. داروها و سایر ترکیبات خارجی بطور کلی چهار نوع واکنش متابولیسمی را متحمل می شوند : (1) اکسیداسیون  (2) احیاء  (3) هیدرولیز  (4) کونژوگاسیون . آنزیمهای اکسیداتیو و احیاء کننده عموما در شبکه آندوپلاسمیک هستند. آنزیمهای هیدرولیتیک غالبا در سیتوپلاسم سلول یا پلاسمای خون قرار دارند در حالیکه آنزیمهای کانجوگیشن می توانند در سیتوپلاسم و شبکه آندوپلاسمیک وجود داشته باشند. آنزیمهایی که اکسیداسیون دارو را کاتالیز می کنند روی مواد خارجی غیردارویی مثل حشره کشها مواد افزودنی به مواد غذایی (رنگ ها یا مواد نگهدارنده) ، هورمونهای استروئیدی ، اسید چرب ، بیلی روبین و تیروکسین را نیز تحت تاثیر قرار می دهند. کبد به علت اینکه از لحاظ فعالیت آنزیمی به ازاء هر گرم عضو ، غنی تر از اعضاء دیگر است و وزن زیادتری دارد مهمترین عضو متابولیسم است ولی اعضاء دیگر مثل ریه ، کلیه ، مخاط روده ، جفت ، آدرنال ، پوست و مغز نیز فعالیت متابولیزه کنندگی قابل توجهی دارند که فعالیت نسبی آنها از لحاظ داشتن آنزیم های متابولیزه کننده دارو به ترتیب از کبد تا مغز معادل 100 ، 20، 8، 6 ، 5، 2، 1 و 5/0 می باشد. یک دارو ممکن است مراحل متعدد متابولیسم را در جاهای مختلف پشت سر گذاشته و تبدیل به یک یا چند محصول متابولیک شود که هر کدام از این متابولیت ها ممکن است مستقیما دفع شده و یا دوباره متابولیزه شده و سپس دفع شوند . اکسیداسیون ترکیبات خارجی مستلزم افزوده شدن یک اتم اکسیژن به سوبسترا است که این عمل توسط یک سیستم آنزیمی موسوم به سیتوکرم 450P انجام می شود. این سیستم برای اکسیده کردن دارو هر دو اتم یک ملکول اکسیژن را نیاز دارد . یک اتم آن را وارد ساختمان دارو می کند و اتم دیگر برای ساختن آب احیا می گردد. سیتوکرم 450P فامیلی از هموپروتئین ها هستند که در متابولیسم اکسیداتیو داروها عمل می کنند بطوریکه 12 ملاحظه می شود دارو به فرم اکسیده سیتوکرم 450P متصل می شود و کمپلکس حاصل سپس توسط سیتوکرم P 450 ردوکتاز احیاء شده و تبدیل یه کمپلکس احیا شده می گردد. یعنی در واقع با افزایش الکترون ، آهن 2 به آهن 3 تبدیل می گردد. این کمپلکس احیاء شده قادر به ترکیب شدن با اکسیژن ملکولی است جابجایی مجدد ملکولی (اضافه شدن الکتروم دوم) در نهایت منجر به ایجاد متوبولیت اکسید شده ، آب و تولید مجدد فرم اکسید سیتوکرم 450P می شود . سیستم منواکسیژناژ ، اجبارا به NADPH (فرم احیا شده نیکوتینامید – آدنین دی نوکلئوتید فسفات) و اکسیژن ملکولی نیاز دارد و تقریبا منحصرا در شبکه آندوپلاسمیک سلولهای سالم (در فسفولیپید غشاء های این زیر ساختمان های سلولی) مستقر می باشد . NADPH  منشاء تأمین الکترون برای این واکنش ها است. سیستم منواکسیژناز کبدی یک زنجیر انتقال الکترون مرکب از سه جزء می باشد که همه آنها جدا ، خالص سازی و مطالعه شده اند و شامل یک فلاو و پروتئین (بنام NADPH سیتوکرم 450P ردوکتاژ) ، یک هموپروتئین (موسوم به سیتوکرم 450P ) و یک لیپید (بنام فسفاتیدیل کولین) است که به عنوان یک چهارچوب برای واکنش های انتقال الکترون است . یکی از مشخصات قابل توجه سیستم منواکسیژناز در ارتباط با سیتوکرم 450P نداشتن Substrate specificity است.در واقع گروهی از ایزوزیم سیتوکرم 450p هستند که باعث گستردگی میدان عمل این آنزیم می شوند. تقریبا بیش از 300 سوبسترای مختلف شناخته شده اند که توسط این سیستم متابولیزه  می شوند .

مسیرهای شیمیائی متابولیسم دارو

واکنش های اکسیداتیو (هیدروکسلاسیون) ممکن است بصورت اضافه شدن مستقیم عامل هیدروکسیل به ملکول دارو بوده و یا ممکن است اکسیداسیون به ملکول دارو بوده و یا ممکن است اکسیداسیون منجر به تشکیل هیدروکسی متیل حد واسط و ناپایدار (در مورد اکسیداتیو دآلکیله شدن) شده و سپس حد واسط ، متحمل شکستن پیوند کربن – اکسیژن شود. کلرآمفنیل و پرونتوزیل با واکنش Aze reduction  متحمل واکنش احیا شدن می شوند. فنوباربیتال و آموباربیتال با هیدروکسیلاسیون تبدیل به الکل های خنثی از لحاظ فارماکولوژیک می شوند. مورفین با –N دآلکیله شدن تبدیل به نورمورفین می شود و کدئین با –O  دآلکیله شدن تبدیل به مورفین می شود. واکنشهای دآلکیله شدن محدود به دمتیله شدن نیستند بلکه الکیل های مختلف (اتیل ، ایزوپروپیل و بوتیل) و نیز عوامل آروماتیک نیز از ملکول جدا می شوند. داروهایی که عوامل آمینو دارند (ایمیپرامین و مورفین) می توانند متحمل عمل –N اکسیداسیون شوند. برخلاف آنزیمهایی که در متابولیسم اکسیداتیو دارو دخیل هستند ، اکثر آنزیم های هیدرولیتیک در خارج از شبکه آندوپلاسمیک هستند. گرچه ، در واقع همه اعضاء و بافتها شامل آنزیمهای هیدرولیتیک هستند. این آنزیمها به مقدار فراوان در کبد ، کلیه و پلاسما وجود  دارند. ترکیباتی که پیوندهای استری دارند (مثل آمیدها و استرها) برای این آنزیم ها سوبسترا هستند.اکثر بافتهای پستانداران دارای گروهی از آنزیم ها هستند که پیوندهای استری را می شکنند. مثال ساده ، آنزیم استیل کولین استراز (کولین استراز واقعی) و کولین استراز پلاسمایی یا کاذب هستند. اثر شل کنندگی کوتاه مدت سوکسینیل کولین روی عضله اسکلتی به هیدرولیز سریع آن توسط کولین استراز پلاسمایی مربوط می شود . در بیمارانی که نوع غیرطبیعی این آنزیم وجود دارد متابولیسم سوکسینیل کولین آهسته تر انجام شده و طول اثر آن از 5 دقیقه به 45 دقیقه افزایش می یابد.

واکنش های کونژوگه شدن

پس از آنکه دارو به طور آنزیمی اکسیده احیاء یا هیدرولیز شد متابولیت ساخته شده غالبا حاوی یک یا چند عامل شیمیایی راکتیو (مثل هیدروکسیل، آمینه یا اسیدکربوکسیلیک) می باشد . این عوامل راکتیو مستعد انجام واکنش کونژوگاسیون هستند. این واکنش ها شامل ترکیب شدن عامل راکتیو با یک مولکول فراهم شده توسط بدن مثل اسیدگلوکورونیک، سلفات، گلایسین، استات) می باشند. ترکیب جدیدی که ساخته عموما از لحاظ فارماکولوژی غیرفعال بوده و حلالیت آن در آب بیشتر از داروی مادر است . بنابراین کونژوگه شدن ، نه تنها فعالیت دارو را کم می کند بلکه سرعت دفع دارو را نیز شدید افزایش می دهند محصول هیدروکسیدشدن بنزن (فنول) با سرعت دو برابر بنزن دفع می شود ولی کونژوگاتهای سلفات و گلوکورونید آن 10 تا 20 مرتبه سریع تر از بنزن دفع می شوند .کونژوگاسیون با اسید گلوکورونیک احتمالا معمول ترین واکنش متابولیک برای داروها و سایر مواد خارجی است که علت آن شاید وجود عوامل راکتیو در ملکولهای دارویی و سهولت دسترسی به گلوکز (که اسید گلوکورونیک از آن مشتق می شود) باشد . سوبسترا برای کونژوگه شدن با اسیدگلوکورونیک شامل ترکیبات حاوی یک اسیدکربوکسیلیک    می باشند . کونژوگه شدن با اسیدگلوکورونیک در کبد صورت می گیرد و متابولیت ها توسط صفرا دفع می شوند و در روده کوچک ممکن است مجددا جذب شوند . واکنش گلوکورونیداسیون توسط گروهی از آنزیم ها موسوم به یوریدین دی فسفات (UDP) گلوکورونیل ترانسفرازها کاتالیز می شود. کوفاکتور لازم برای این واکنش ها گلوکورونیک اسید است. این آنزیم ها به مقادیر فراوان در کبد وجود دارند ولی در کلیه ، روده ، ریه و سایر اعضاء نیز پیدا می شوند . گلوکورونیداسیون ، تقریبا همیشه یک واکنش غیرسمی شدن (دتوکسیکاسیون) است. بیمارانی که مبتلا به بیماری موسوم به سیندرم Crigler- najjar هستند تقریبا بطور کامل فاقد فعالیت UDP – گلوکورونیل – ترانسفراز کبدی هستند . این افراد گلوکورونید بیلی روبین دفع نمی کنند. بیماران مبتلا به سیندرم کریگلر- ناجار به شدت یرقانی (زرد) بوده و غالبا کرنیکتروس نشان داده و معمولا در اوایل زندگی می میرند.

آنزیمی بنام بتاگلوکورونیدا ، قادرست کونژوگات گلوکورونید را هیدرولیز کند. این آنزیم در همه بافتها وجود دارد ولی مخاط جاجنوم مقادیر خیلی زیادی از این آنزیم دارد.

گلوکورونید -    R – O    گلوکورونیل ترانسفراز    R  -  OH

اسیدگلوکورونیک  + R – OH   بتا – گلوکورونیدازگلوکورنید – R  - O   

بتا- گلوکورنید از موجود در مخاط روده یا باکتریهای روده ، می تواند کونژوگاتهای تازه ساخته شده را هیدرولیز کند و لذا مجددا ماده ای را تولید کند که قبلا تحت عمل گلوکورنیداسیون قرار گرفته بود. اگر داروی مادر تازه تولید شده محلول در چربی باشد از دستگاه گوارش جذب مجدد پیدا می کند. یک چنین چرخه ای روده ای کبدی باعث طولانی شدن زمان نگهداری دارو در بدن می شود . کونژوگاسیون با سلفات احتمالا دومین واکنش کونژوگاسیون مهم می باشد . این واکنش با گروهی از آنزیم ها بنام سولفوترانسفرازها کاتالیز می شود که در سیتوپلاسم سلولهای کبدی و اعضاء دیگر وجود دارد. کوفاکتور یعنی دهنده سلفات به این آنزیم PARS (3-فسفوآدنوزین 5- فسفوسولفات) می باشد. کونژوگاتهای سلفات ، عموما ترکیبات به شدت قطبی بوده و به آسانی از ادرار دفع می شوند. یکی از مشخصات کونژوگاسیون در بدن این است که قابل اشباع شدن می باشد (در حالیکه مسیر تولید گلوکورونید اشباع پذیر نیست) . بعنوان مثال ، قسمتی از آسپرین (استیل سالیسیلیک اسید) با سولفات کونژوگه می شود. اگر دوزآسپیرین مرتب افزایش داد ه شود مقدار کونژوگات سلفات نهایتا به سقف خود می رسد و پس از آن آسپیرین بصورت گلوکورونید یا سایر کونژوگات ها و یا داروی آزاد دفع می شود . علت اشباع پذیر بودن کونژوگاسیون با سولفات نتیجه تخلیه کوفاکتور (PAPS) آن در بدن است . -N استیله شدن برای غیرفعال کردن انواع آمینهای اولیه بکار گرفته می شود. این واکنش بوسیله آنزیمهای –N استیل ترانسفراز کاتالیز می شود که بعنوان کوفاکتور ، استیل آنزیم A را بکار می رود. این آنزیم ها در سیتوپلاسم سلولهای اعضایی مثل کبد، روده ، کلیه و ریه وجود دارند .-N  استیل ترانسفراز کبدی ، استیله کردن تعدادی از داروها مثل ایزونیازید ، سولفو نامیدها، اسیدپارا آمینوسالیسیلیک و هیدرالازین را کاتالیز می کند. مطالعات ژنتیکی نشان داده که دامها سریع استیله کننده یا آهسته استیله کننده هستند. در آهسته استیله کننده ها فعالیت –N استیل ترانسفراز کبدی کم است . انها که این داروها را آهسته استیله می کنند به سمیت وابسته به دوز آنها حساس هستند . متیله شدن توسط متیل ترانسفرازها کاتالیز می شود که این آنزیم ها در سیتوپلاسم و شبکه آندوپلاسمتیک بیشتر اعضاء وجود دارند . این آنزیمها معمولا –S آدنوزیل متیونین را بعنوان دهنده متیل بکار می برند. بعضی از ترکیبات آرماتیک مثل نفتالین از ادرار بصورت مشتقات –N استیل سیستئین موسوم به اسیدهای مرکاپتوریک دفع می شوند. اسیدهای مرکاپتوریک از طریق کونژوگه شدن یک زنوبایوتیک باگلوتایتون (تری پیتید) تولید می شوند . واکنش های کونژوگاسیون با گلوتاتیون توسط آنزیمهای موجود در سیتوپلاسم سلولهای کبدی و تا حدودی ریوی ، کلیوی و سایر اعضاء انجام می گیرند. متابولیت سمی کدیینها توسط گلوتایتون کونژوگه می شود. کونژوگه شدن با گلوتایتون راه مهمی برای غیرسمی کردن انواع زیادی از مواد سمی محیطی و سرطان زاهای شیمیائی است . کونژوگه شدن با اسیدهای امینه روشی است که تعداد زیادی از اسیدهای کوبوکسیلیک قبل از دفع آن را بکار می گیرند. کونژوگه شدن با گلایسین بیشتر رایج است ولی گاهی تورین و گلوتامین نیز بکار گرفته می شوند. در انسان قسمت اعظم (تقریبا بیش از 50 درصد) سالیسیلات (سالیسیلات سدیم یا آسپیرین) بصورت کونژوگات گلایسین بنام اسیدسالیسیل اوریک (Sulicyturic acid)  از ادرار دفع می شود.

عواملی که متابولیسم دارو را تحت تاثیر قرار می دهند

1- سن : یکی از قواعد کلی و پایدار در فارماکولوژی این است که انسان یا حیوان خیلی جوان و خیلی پیر به اثرات داروها حساس تر هستند . در این حساسیت زیاد ممکن است عوامل مختلف مثل تغییرات در اتصال دارو با گیرنده ، حساسیت عضو هدف و متابولیسم دارو دخیل باشند.از بین این عوامل ، تغییر در سرعت متابولیسم دارو شاید از تعیین کننده ترین عوامل باشد.

2- تغذیه : کمبود پروتئین متابولیسم دارو را آسیب می زند. غذاهای عاری از چربی یا غذاهائی که در آنها کمبود اسیدهای چرب ضروری وجود دارد متابولیسم دارو را آسیب می زند. از کاربوهیدراتها ، زیادی مصرف سوکروز، گلوکز یا فروکتوز فعالیت منواکسیژناز را آسیب می زند. مکانیسم این اثر معلوم نشده است. کمبود ویتامین A ، ریبوفلاوین ، اسیداسکوربیک و ویتامین E سرعت متابولیسم داروها را آسیب می زند. کمبود بعضی از عناصر مثل کلسیم و منیزیم اثر مشابهی دارد. جالب اینکه کمبود شدید آهن ، که بتواند هموگلوبین و هماتوکریت را به 25 درصد حد طبیعی برساند اثری روی متابولیسم دارو ندارد ، علی رغم اینکه آهن نقش مهمی در تولید سیتوکرم 450P دارد. افراد داوطلبی که 900 میلی گرم فناستین خورده بودند در صورتیکه با گوشت سرخ شده روی ذغال تغذیه می شدند حداکثر غلظت پلاسمایی دارو زیر 400 گرم نانوگرم در میلی متر بوده در حالیکه در نمونه هایی که با غذای معمولی تغذیه می شدند غلظت دارو بالای 1200 نانوگرم در میلی لیتر بوده است . نتیجه گیری شده که گوشت سرخ شده با زغال متابولیسم فناستین را در دیواره روده و یا ضمن عبور اول از کبد ، تحریک میکند. تصور می شود که کلم فندقی ، کلم برگ ، گل کلم یا بعضی از سبزیجات دیگر نیز ممکن است متابولیسم روده ای بعضی از داروها را تحریک کنند. اثر اتانول روی متابولیسم کبدی دارو بسته به اینکه مصرف الکل حاد یا مزمن باشد فرق می کند.مصرف مزمن (طولانی) اتانول مقدار آنزیم های منواکسیژناز کبدی را افزایش داده و کلیرنس دارد از پلاسما را تسریع می کند ولی الکل حاد متابولیسم داروها را مهار و اثرات آنها به ویژه مضعف های سیستم عصبی مرکزی را طولانی و تشدید می کند. اشاره به اهمیت بالینی این تداخل مهم است . دوزهای خواب آور فنوباربیتال یا سکوباربیتال به نمونه های الکلی که از 24 ساعت پیش الکل نخورده باشد خیلی کم فعال می باشد در حالیکه اگر دوز یکسان ، بلافاصله پس از خوردن الکل داده شود پاسخ تشدید شده (جمع شونده) ایجاد می کند .

3- افزایش فعالیت آنزیم ( Enzyme induction)           

بیش از 200 ماده شیمیایی و داروهای غیروابسته از لحاظ فارماکولوژیکی شناخته شده که وقتی بطور مزمن مصرف شوند فعالیت آنزیم های منواکسیژناز را افزایش می دهند و لذا مدت اثر و شدت اثر داروها را کم می کنند. این افزایش فعالیت آنزیم از سنتز آنزیم جدید یعنی اینداکشن نتیجه می شود نه از فعال شدن آنزیم خاموش یا پیش ساز از قبل موجود آنزیم . اینداکشن آنزیم می تواند با مصرف مهارکننده های سنتز پروتئین (اکتینومایسین) بلاک شود که این نشان می دهد که اینداکشن آنزیم نتیجه افزایش سرعت سنتز پروتئین و سنتز RNA است. در سالهای اخیر مشخص شده که انواع مختلف افزایش دهنده های فعالیت آنزیم وجود دارد که هر کدام فعالیت ایزوزیم های ویژه ای از سیتوکرم 450R را افزایش می دهند. اهمیت فارماکولوژیک افزایش فعالیت آنزیم منواکسیژناز را می توان با طرح یک مثال روشن نمود. زوکسازولامین یک داروی تجربی است که باعث شل شدن عضلات اسکلتی می شود و با دوزهای بزرگ ایجاد فلج می کند و منحصرا توسط متابولیسم غیرفعال می شوند. بنابراین مدت اثر آن (یعنی زمان فلج ایجاد شده) بستگی به سرعت متابولیسم آن دارد. در یک مطالعه گروههای حیوانی به مدت 4 روز با سالین (گروه کنترل) و یا داروهای افزایش دهنده فعالیت آنزیم مثل فنوباربیتال ، بنز و (a) پیرن و 3 متیل کلانترن درمان شدند و روز پنجم به حیوانات همه گروهها دوز یکسان زوکسازولامین تزریق شده و زمان فلج ایجاد شده (in vivo) و فعالیت آنزیم کبدی (in citro) اندازه گیری شدند. ملاحظه شد که زمان فلج در 4 گروه حیوان به ترتیب 730، 102 17 و 12 دقیقه بوده و سرعت متابولیسم بر حسب میکرومول / گرم کبد / ساعت به ترتیب 53/0 02/2 ، 63/2 و – بوده است . با بررسی این نتایج روشن شده که ایندیوسرهای آنزیم هم سرعت متابولیسم زوکسازولامین را افزایش داده و هم مدت اثر فارماکولوژیک آن را کاهش می دهند. چون دود سیگار غنی از بنز و (a) پیرن است و این ماده یک ایندیوسر قوی آنزیم می باشد لذا در افراد سیگاری سرعت متابولیسم داروها زیاد می شود . بعنوان مثال نشان داده شده که نیمه عمر تئوفیلین و وارفارین در افراد غیرسیگاری به ترتیب 7 و 51 ساعت و در افراد سیگاری به ترتیب 3/4 و 1/38 ساعت می باشد. غیر از فنوباربیتال از داروهای مهم دیگری که اینداکشن آنزیم ایجاد می کنند می توان به ریفامپین ، گریزئوفولوین فنی توئین و کاربامازپین اشاره کرد. اثرات نیرومند اینداکشن آنزیم روی سودمندی داروها هشداری برای پزشکان و دارو سازان است که باید نتایج درمان طولانی مدت با یک دارو یا چند دارو را مورد بررسی قرار دهند .

4- مهار آنزیم : بعضی داروها می توانند باعث مهار سیستم منواکسیژناز شوند. سایمتیدین ، کتوکونازول ، اریترومایسین ، سیپروفلوکساسین از داروهایی هستند که با مهار آنزیم باعث افزایش نیمه عمر و اثرات فارماکولوژیک و سمی داروهایی می شوند که همزمان با این داروها مصرف می شوند. بعنوان مثال مصرف همزمان دیازپام با سایمتیدین باعث تشدید اثر دیازپام می شود و مصرف توام اریترومایسین یا سیپروفلوکساسین با تئوفیلین ، غلظت خونی تئوفیلین را افزایش داده و ممکن است آریتمی قلبی و تشنجی ایجاد شود. آلوپورینول نیز با مهار گزانتین اکسیداز ، باعث مهار متابولیسم مرکاپتوپورین و آزایتوپرین می شود.

5- عوامل فارماکوژنتیکی : بین انسانها از لحاظ سرعت کلیرنس داروی موجود در پلاسما تفاوت زیادی وجود دارد. نشان داده شده که تفاوت در متابولیسم دارو و نیمه عمر پلاسمای دارو در بیماران مختلف می تواند در مواردی ریشه ژنتیکی داشته باشد.

6- تفاوت متابولیسم در نوع های مختلف حیوانی (Species differences)

تفاوت نوعی در متابولیسم داروها یا بصورت تفاوت در سرعت متابولیسم بوده و یا بصورت تفاوت در نوع متابولیت می باشد. در مواردی که چند محصول متابولیک تولید می شود نسبت های این محصولات متابولیک بطور قابل توجهی بین نوع های مختلف حیوانی متغییر است .بعنوان مثال ، خرگوش ، آمفتامین را دآمینه کرده و تبدیل به کتون غیرفعال می کند در حالیکه موش صحرایی ، آن را به 4- هیدروکسی آمفتامین تبدیل می کند که یک ماده تنگ کننده رگ می باشد . مثال برای متفاوت بودن مدت اثر یک دارو (سرعت متابولیسم متفاوت) در نوع های مختلف حیوانی ، مدت زمان خواب ایجاد شده بر حسب دقیقه توسط هگزوباربیتال در موش سوری ، خرگوش ، موش صحرایی و سگ است که به ترتیب می باشد. 

7- بیماری : متابولیسم کبدی دارو در بیماران مبتلا به مالاریا و شیستوزومیازیس آسیب می بیند. بیماری بدخیم ، حتی اگر کبد را گرفتار نکرده باشد ، متابولیسم دارو در کبد را مهار می کند که احتمالا مربوط به عوامل humoral می باشد. متابولیسم بوسیله بعضی بیماریها مثل هپاتیت یرقان انسدادی یا سیروز پیش رفته نیز آسیب می بیند.

8- اشعه (Radiation) : تابش روزهای sublethal اشعه X به تمام بدن یا رادیاسیون سر ، متابولیسم کبدی دارو را آسیب می زند. آسیب متابولیسم ناشی از رادیاسیون ناحیه سر احتمالا مربوط به آسیب ترشح ACTH توسط هیپوفیز است.

9- تاثیر جنس در متابولیسم دارو :

بین حیوانات نر و ماده برای متابولیسم بیشتر داروها (ولی نه همه آنها) تفاوتهای مشخصی وجود دارد. در موشهای صحرایی ، تفاوت در سرعت متابولیسم داروها بوضوح نتیجه اثر تحریکی آندروژنها است و این اثرات می توانند بوسیله اخته کردن متوقف شوند. تزریق تستوسترون به ماده ها متابولیسم دارو را افزایش و تزریق استرادیول به نرها سرعت متابولیسم دارو را کاهش می دهد . تفاوت در متابولیسم ناشی از جنسیت در موشهای تازه متولد شده یا خیلی جوان و کوچک تر از 3 یا 4 هفته وجود ندارد ولی با تکامل جنسی بصورت مشخصی تجلی می کند. در انسان تفاوت مشخصی در متابولیسم دارو در رابطه با جنس گزارش نشده است.

10- عوامل هورمونی :

در بعضی از نوع ها ، آدرنالکتومی (محروم کردن حیوان از کورتیکو استروئیدها) متابولیسم داروهای متعددی را آسیب می زند که این اثر با تزریق هیدرورکوتیزون یا پردنیولون برطرف می شود. در بیشتر حیوانات آزمایشگاهی یک تغییر شبانه روزی در متابولیسم کبدی دارو مشاهده می شود که می تواند با آدرنالکتومی کردن حیوان از بین برود. به نظر می رسد که فعالیت متابولیزه کنندگی کبد نسبت عکس با غلظت گلوکوکورتیکوئیدهای پلاسما داشته باشد. تیروئیدکتومی باعث کاهش متابولیسم تعداد زیادی از داروها می شود. از لحاظ بالینی ، بیمارانی که کم کاری تیروئید دارند کاهش سرعت کلیرنس دارو از پلاسما را نشان می دهند. استروژنها و پروژسترون نیز در سرعت متابولیسم داروها موثرند. مطالعات انسانی نشان داده که در مادران حامله متابولیسم دارو تا حدودی آسیب می بیند.

بعنوان مثال ، مشاهده شده که وقتی در خانمهای حامله ، مپریدین یا پرومازین ، مدت کوتاهی قبل از زایمان تزریق می شود در مقایسه با بیماران غیرحامله ، دفع داروی مادر بیشتر و دفع متابولیت این داروها بطور مشخص کمتر می شود.

11- میکروفلور روده           (intetstinal microflora)      

داروها در دستگاه گوارش در تماس نزدیک با میکروفلور روده ای هستند. میکروفلور بی هوازی ، بویژه باکتریهای موجود در انتهای ایلثوم و کولون ، غنی از ردوکتازها بوده و می توانند مسئول قسمت اعظم فعالیت آزوردوکتاز و نیتروردوکتاز در انسان باشد. نقش آنزیم بتاگلوکورونیداز موجود در محتوای روده و اپی تلیوم روده ، که کونژوگاتهای گلوکورویند را هیدرولیز می کند قبلا در این فصل بحث شده است. اثرات جانبی حاصله از cyclamate(شیرین کننده مصنوعی) نتیجه تبدیل آن توسط میکرواورگانیسم های موجود در روده به متابولیت سمی بنام سیکلوهگزیل آمین می باشد.

ساخته شدن مواد حد واسط فعال

سالیان متمادی عقیده بر این بوده که متابولیسم فقط منجر به غیرفعال شدن دارو می شود یعنی داروها در اثر متابولیسم تبدیل به موادی می شوند که از لحاظ بیولوژیکی کم فعال بوده یا غیرفعال هستند. گرچه این نظریه بطور کلی ارزش خود را دارد ولی یک حقیقت مطلق نیست . تعداد زیادی از زنوبایوتیک ها در بدن به محصولات متابولیکی بشدت فعال تبدیل می شوند که می توانند با ماکروملکولهای بیولوژیک ترکیب شوند. مواد شیمیایی فعالی که در طی متابولیسم داروها تولید می شوند ممکن است در بدن بطور کووالانت به اسیدهای نوکلئیک یا پروتئین متصل شده و اثرات سمی شدید مثل نکروز سلولی و بافتی ، کم خونی و دیسکرازی خونی ، کارسینوژنز موتاژنز ، تراتوژنز و مرگ جنین ایجاد کنند. بیشتر سرطان زاها فقط پس از متابولیزه شدن به متابولیت های فعال تبدیل می شوند. بعنوان مثال ، 3- متیل کولانترن و بنزو (a) پیرن ، خودشان سرطان زا نیستند ولی پس از متابولیز شدن به اپوکسایدهای حدواسط بشدت فعال تبدیل می شوند که این مواد حد واسط ممکن است بطور کووالانت به DNA متصل شده و به این ترتیب : آغازگر malignant transformation  یا جهش می شود.

داروهای مخدر ، وقتی با دوز درمانی معمول مصرف می شود یک ضد درد سالم می باشد . این دارو توسط منواکسیژناز وابسته به سیتوکرم 450P تبدیل به متابولیت حدواسط فعال می شود که این ماده حدواسط فعال معمولا بسرعت توسط گلوتاتیون بافت ، کونژوگه شده و تبدیل به محصول غیرسمی می شود. در مواردی که دوز استامینوفن مصرف شود ، ذخیره گلوتاتیون کبد تخلیه شده و لذا متابولیت فعال، آزاد مانده و به ماکروملکولهای کبدی متصل می گردد . باین ترتیب اجزاء حیاتی بافت غیرفعال شده و باعث ایجاد نکروز کشنده کبدی می شود. بیواکتیواسیون مشابهی بدنبال مصرف دوزهای زیاد فروزماید (لازیکس) و کلرآمفنیکول رخ می دهد که به ترتیب نکروز سلولهای کبدی و آسیب مغزی استخوان را باعث می شوند.

+ نوشته شده در  شنبه 26 آذر1390ساعت 18:9  توسط دکترتوسلی  |